癥狀性子宮肌瘤子宮內膜中MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2的表達.pdf

1、目的：子宮肌瘤是女性生殖器官中最常見的良性腫瘤。近年來發(fā)病率呈上升趨勢，育齡期婦女占總發(fā)病率的1/3。臨床中發(fā)現約有40％的子宮肌瘤患者伴有不同程度子宮異常出血，并且子宮異常出血的情況與肌瘤大小、部位并無必然的關系，臨床上有一些患子宮肌瘤的年輕婦女因月經量改變行子宮肌瘤挖除術，但術后仍不能解決月經紊亂癥狀。因此推測這些子宮肌瘤伴異常子宮出血患者可能有子宮內膜微環(huán)境的改變。子宮內膜剝脫與修復受許多細胞因子及激素的平衡調節(jié)，如：生長因子、血

2、管活性物質、性激素及其受體和細胞外基質降解的酶類等?；|金屬蛋白酶及其組織抑制物(MMPs/TIMPs)主要調節(jié)細胞外基質(ECM)成分的沉積和降解，廣泛的分布于子宮內膜，表達具有時間性和空間性，與子宮內膜周期性增生和剝脫相一致，參與月經發(fā)生、內膜重塑、內膜血管修復等。其中MMP-2，-9屬明膠酶，能降解Ⅳ、V、Ⅶ、X型膠原、彈性蛋白、層粘連蛋白和纖維連接蛋白等。同時，MMP-9還可促進血管基底膜的降解，導致血管通透性增加和血管壁完整性

3、喪失，并且釋放血管內皮生長因子(VEGF)，與血管形成有關。TIMP-1、TIMP-2為MMPs的天然抑制因子，與MMP-9、MMP-2分別以1:1的比例形成MMPs-TIMPs復合物，阻斷MMPS與底物的結合，抑制MMPs酶原的激活和EMPs的活性，調節(jié)MMPs的表達。MMPs/TIMPs的平衡是維持ECM內環(huán)境穩(wěn)定和完整的決定因素，是維持正常月經的關鍵。本實驗通過對子宮肌瘤子宮內膜中MMF-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2

4、進行測定，來揭示癥狀性子宮肌瘤子宮內膜微環(huán)境的變化，并為子宮肌瘤患者藥物治療提供可靠的理論依據。 方法：根據子宮肌瘤患者有無異常子宮出血癥狀分為A、B兩組，以C組(正常子宮內膜)作對照，各組子宮內膜再根據其病理類型(增生期、分泌期、單純性增生過長、復雜性增生過長)進行組內分組。A組(有癥狀)34例，其中子宮內膜增生期12例，分泌期10例，單純性增生過長7例，復雜性增生過長5例。B組(無癥狀)21例，其中子宮內膜增生期12例，分泌

5、期9例。C組(正常子宮內膜)12例，其中子宮內膜增生期6例，分泌期6例。采用免疫組化法測定各組子宮內膜中MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2的表達水平。其結果判定標準：細胞漿/細胞核有淡黃色、棕黃色或棕褐色顆粒沉著為陽性染色。計算機圖像分析技術定量分析。所有數據應用SPSS12.0統(tǒng)計軟件進行分析，MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2結果均用X±S進行描述，組內及組間比較采用單因素方差分析。MMP-2、MMP

6、-9之間的相關性用Pearsoncorrelation分析。 結果：①MMP-2、MMP-9在子宮內膜的表達：MMP-2、MMP-9主要表達在子宮內膜腺上皮細胞胞質，少量表達于間質細胞胞質，其中MMP-9在細胞近基底膜的邊緣部分顯色更深，也可在內膜血管中的中性粒細胞內發(fā)現。MMP-2、MMP-9在A組子宮內膜增生期、分泌期的表達水平與B組、C組同型子宮內膜比較，均無顯著性差異(P＞0.05，P＞0.05)；在A組子宮內膜單純性增

7、生過長和復雜增生過長中表達水平明顯高于A、B、C三組增生期，差異有顯著性(P＜0.05；P＜0.01：P＜0.01)。B組子宮內膜增生期、分泌期MMP-2、MMP-9表達水平與C組同型子宮內膜比較無差異(P＞0.05)。A組、B組及C組子宮內膜中MMP-9在分泌期表達水平均高于增生期，但差異無顯著性(P＞0.05)，MMP-2在增生期與分泌期表達水平無顯著性差異(P＞0.05)。②TIMP-1、TIMP-2在子宮內膜的表達：TIMP-1

8、、TIMP-2主要定位于子宮內膜腺上皮及部分間質細胞胞漿。TIMP-1在A組子宮內膜增生期、單純性增生過長、復雜性增生過長中表達水平高于B組、C組增生期子宮內膜，但差異無顯著性(P＞0.05)；在B組、C組同型子宮內膜比較無差異(P＞0.05)。TIMP-1在A組、B組、C組分泌期的表達水平較增生期增加，但差異均無顯著性(P＞0.05)。TIMP-2在A組內子宮內膜增生期、分泌期、單純性增生過長、復雜性增生過長中表達水平逐漸降低，但無顯

9、著性差異(P＞0.05)；在A組子宮內膜增生過長低于B、C組增生期子宮內膜，但差異無顯著性(P＞0.05)。增生期、分泌期子宮內膜TIMP-2的表達水平在A、B、C三組之間無差異性(P＞0.05)。TIMP-2在B、C兩組表達水平是穩(wěn)定的，在增生期與分泌期無差異(P＞0.05)。③子宮內膜中MMP-9/TIMP-1、MMP-2/TIMP-2比值：A組子宮內膜單純增生過長和復雜增生過長MMP-9/TIMP-1、MMP-2/TIMP-2比值

10、明顯高于A、B、C三組子宮內膜增生期，差異有顯著性(P＜0.01)；A組子宮內膜增生期、分泌期MMP-9/TIMP-1、MMP-2/TIMP-2的比值與B組、C組同型子宮內膜比較，均無顯著性差異(P＞0.05)，MMP-9/TIMP-1、MMP-2/TIMP-2比值在B、C兩組差異無顯著性(P＞0.05)。④A組子宮內膜中MMP-2、MMP-9表達水平的相關性：MMP-2與MMP-9的表達水平在A組子宮內膜增生期、分泌期、增生過長均呈正

11、相關(r=0.719，P＜0.01；r=0.595，P＜0.01；r=0.830，P＜0.01)。 結論：癥狀性子宮肌瘤患者子宮內膜微環(huán)境均有不同程度的改變，特別是在單純增生過長和復雜增生過長的子宮內膜中MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2的表達水平均有顯著的改變，變化的結果使MMP-9/TIMP-1、MMP-2/TIMP-2比值升高，是導致子宮肌瘤患者子宮異常出血的原因。這為其臨床上治療方法的選擇提供了可靠的理論