IL-6協(xié)同G-CSF通過激活STAT3信號途徑增強中性粒細胞促進腫瘤血管生成的功能.pdf

1、腫瘤的生長,與新生血管的生成,組織的修復(fù)和腫瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移的能力有密切的聯(lián)系。最近有研究表明多形核中性粒細胞(PMNs)能產(chǎn)生多種促進血管生成的細胞因子,包括MMP-9,VEGF,IL-6和IL-8,這些因子能夠促進腫瘤的血管生成。雖然一直以來,中性粒細胞被認為均有抑制腫瘤生長的作用,近些年研究表明中性粒細胞能夠促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展。但是,中性粒細胞從抑制腫瘤生長轉(zhuǎn)的功能變?yōu)榇龠M腫瘤生長的功能的原因和機制尚不明確。
　　我們通過研究

2、表明,IL-6協(xié)同G-CSF在中性粒細胞進入腫瘤微環(huán)境之前,就能改變中性粒細胞的功能。經(jīng)過G-CSF/IL-6調(diào)控后的中性粒細胞,在進入腫瘤微環(huán)境之前就具有促進腫瘤血管生成的功能。G-CSFR和IL-6R單獨作用能夠減弱中性粒細胞促進腫瘤血管生成的能力;兩者聯(lián)合作用則能調(diào)控中性粒細胞,抑制腫瘤的血管生成。
　　為了進一步證明,G-CSF/IL-6的調(diào)控能夠?qū)е轮行粤＜毎δ艿母淖?我們接下來分析了組織中和骨髓中的中性粒細胞Mmp9

3、,Bv8和Trail的基因表達。G-CSF和IL-6能夠上調(diào)骨髓中性粒細胞和組織中性粒細胞Mmp9和Bv8的表達,并下調(diào)骨髓中性粒細胞和組織中性粒細胞Trail的表達。此外,G-CSF和IL-6還能影響組織中性粒細胞功能性分子的產(chǎn)生和釋放—增加了促進腫瘤血管生成的因子的(如:MMP-9)產(chǎn)生和釋放,并減少了抑制腫瘤血管生成的因子(如:TRAIL)的產(chǎn)生和釋放。
　　G-CSF/IL-6調(diào)控中性粒細胞基因表達的關(guān)鍵信號途徑是STAT

4、3信號途徑。STAT3信號途徑對于上調(diào)中性粒細胞Mmp9和Bv8的表達,下調(diào)中性粒細胞Trail的表達起著至關(guān)重要的作用。STAT3信號途徑的激活能夠上調(diào)中性粒細胞Mmp9和Bv8的基因表達,并下調(diào)中性粒細胞Trail的表達。與G-CSF相比,IL-6對骨髓中性粒細胞STAT3途徑的激活是較弱的誘導因子。在體外實驗中,IL-6幾乎不能激活STAT3信號途徑。但是,作為一個共刺激分子,IL-6在體內(nèi)能通過增加中性粒細胞STAT3的表達從而

5、增強中性粒細胞STAT3的激活。體內(nèi)共同轉(zhuǎn)染pG-CSF和pIL-6,能刺激中性粒細胞能夠誘導STAT3磷酸化水平增加,這是因為IL-6能降低骨髓中F4/80+巨噬細胞的IFN-β的表達從而增加了STAT3總蛋白的表達水平,進一步增強了中性粒細胞的STAT3磷酸化水平。因此,體內(nèi)轉(zhuǎn)染IFN-β能部分拮抗IL-6/G-CSF對中性粒細胞的調(diào)控作用,不僅能降低中性粒細胞Mmp9,Bv8的基因表達,上調(diào)中性粒細胞Trail的基因表達;而且使中