堿基修飾核苷與血清白蛋白的相互作用研究.pdf

1、核苷類化合物具有廣泛的生物活性,是一類重要的藥物及藥物中間體,在抗腫瘤、抗病毒和抗艾滋病藥物中占有重要的地位,是目前公認的最有抗病毒潛能的一類藥物。對天然核苷的修飾和改造可以極大地增強藥物的活性,有關研究已成為當今藥物化學、分子生物學和制藥學的熱點課題之一。 血清白蛋白是動物和人體血漿中重要的存儲和轉運蛋白,也是血漿中含量最豐富的蛋白質。血清白蛋白可與許多藥物廣泛結合,藥物與蛋白質的作用機制是描述藥物動力學性質的一項重要參數。建

2、立藥物與蛋白質結合的體外模型,了解二者的結合機理、結合常數、結合部位、結合力、結合距離等問題,對于揭示體內的藥物動力學問題、指導合理用藥具有一定意義,同時對于進行藥物分子設計,新藥開發(fā),也具有重要的指導意義。藥物與蛋白質的相互作用在藥物動力學及臨床藥理學上的重要意義,使得這一研究領域十分活躍。本文在前人工作的基礎上,綜合多種實驗方法,研究了模擬生理條件下(pH 7.40,離子強度0.10 mol/L),七種堿基修飾核苷：碘苷(IDUR)

3、、5-I-尿苷(5-IUR)、6-巰基嘌呤(6-MP)、巰基鳥嘌呤(6-TG)、氰基乙基-5-氯-尿嘧啶(CECU)、氰基乙基.尿嘧啶(CEU)和5-I-尿嘧啶(5-IU)與血清白蛋白的相互作用,研究內容共分為七部分： 第一章：簡要介紹了核苷及其堿基修飾作用、蛋白質的結構、性質和生理功能；概述了熒光光譜及計算機模擬分子對接模型在小分子和蛋白質相互作用研究中的應用原理和方法。 第二章：在模擬生理條件下,運用熒光光譜和紫外吸

4、收光譜研究了七種堿基修飾核苷與血清白蛋白的相互作用,確定了堿基修飾核苷對血清白蛋白內源熒光的猝滅機制并計算了不同溫度下的猝滅常數。 第三章：在確定了堿基修飾核苷與血清白蛋白相互作用機理的基礎上,運用Lineweaver-Burk方程求出了七種堿基修飾核苷與血清白蛋白在不同溫度下的結合常數,根據熱力學方程計算出了部分熱力學參數,確定了七種堿基修飾核苷與血清白蛋白間的主要作用力類型。 第四章：基于Foster能量轉移理論和血

5、清白蛋白的熒光光譜與堿基修飾核苷的吸收光譜的重疊光譜積分,計算了堿基修飾核苷在蛋白質上的結合位置即與色氨酸殘基之間的距離r。 第五章：根據光譜研究所得實驗結果和數據,運用計算機模擬技術對堿基修飾核苷與人血清白蛋白的相互作用進行了研究,建立了堿基修飾核苷與蛋白質結合的體外模型。 第六章：討論了常見離子的存在對結合作用的影響。結果表明：常見離子的存在將導致堿基修飾核苷與血清白蛋白間的結合發(fā)生改變。 第七章：總結了本論