抗菌藥物與細菌耐藥性中山大學微生物學

1、抗菌藥物 抗菌藥物的抗菌類型及抗菌機理細菌的耐藥性細菌的耐藥機理細菌耐藥性的控制策略,抗菌藥物,Antibiotics （抗生素）,其他抗菌物Bacteriophage （噬菌體）Bacteriocin （細菌素）Lysozyme （溶菌酶）,Antibiotics (抗生素),■ Antibiotics （抗生素） 由真菌、放線菌或細菌自

2、然代謝產生的可殺死或抑制微生物生長的物質 ■ Synthetic antibiotics （合成抗生素） 在實驗室中，通過化學合成生產的可殺死或抑制微生物生長的物質,Discovery,■ Penicillin the first natural antibiotics produced by Penicillium notatm identif

3、ied by Alexander Fleming in 1928,,Alexander Flemming,Acquired Noble prize in 1945,■ Pencillin was purified and tested in mice showing its therapeutic action against lethal bacteria infection in 1935

4、 by Howard Florey and Emst Chain Alexander Flemming Howard Florey acquired Noble prize in 1945 Emst Chain,,Streptomycin was identified by Selman Waksman in 1944 acquired N

5、oble prize in 1952 Large-scale production of Penicillin by U.S pharmaceutical companies in early 1940s,■ Hundreds and thousands of live of infected soldiers were saved by the end of W.W.II■

6、Screening and discoveries of many other kinds of antibiotics in 1950s and 1960s■ Microbes began developing resistance against the wonder drugs,抗生素的種類,Penicillins ( 青霉素類)β-lactams

7、 Cephalosporins (頭孢菌素類) Aminoglycosides (氨基糖甙類) Tetracyclins (四環(huán)素類)Macrolides (大環(huán)內酯類)Polymyxins (多粘菌素類)Quinolones (喹諾酮類)Rif

8、amycins (利福霉素類)Sulphonamides (磺胺類),,,β-lactams (β-內酰胺類）,,β-lactams (β-內酰胺類）,Penicillins 青霉素類 penicillin G （青霉素G） ampicillin （氨芐西林） amoxicillin （阿莫西林）

9、 Cephalosporins 頭孢菌素類 cefalothin 頭孢噻吩，先鋒I （第一代) cefotiam 頭孢替安（第二代) cefotetan 頭孢他定,復達欣（第三代),,,Aminoglycosides ( 氨基糖甙類),Streptomycin ( 鏈霉素) Gentamicin

10、 (慶大霉素) Kanamycin (卡那霉素) Amikacin (丁胺卡那霉素, 阿米卡星） Tobramycin (妥布霉素),Tetracyclins 四環(huán)素類,Tetracycline (四環(huán)素) Terramycin (土霉素) Doxycycline (強力霉素),Macrolides (大環(huán)內酯類)

11、,Erythromycin (紅霉素) Midecamycin ( 麥迪霉素) Acetylspiramycin ( 乙酰螺旋霉素),Polymyxins ( 多粘菌素類),Polymixin B Polymixin E,Quinolones ( 喹諾酮類),Norfloxaxin 諾氟沙星 (氟哌酸) Ciprofloxacin 環(huán)丙沙星

12、Ofloxacin 氧氟沙星（氟嗪酸）,Other antibiotics,Vacomycin (萬古霉素) “trump card” Lincomyxin (林可霉素) Clindamycin (克林霉素),抗生素抗菌機理,1．抑制細菌細胞壁的合成,β-lactams (β-內酰胺類） Vancomycin Cyclos

13、erine （環(huán)絲氨酸）,β-lactams (β-內酰胺類）,青霉素在細菌細胞壁上的作用靶點： penicillin-binding protein (PBPs) transpeptidase (轉肽酶) transglycanase（轉糖基酶）,Peptide cross-bridges,,,,（target site for penicillin）,Va

14、ncomycin,與肽聚糖骨架前體上的D-丙氨酸結合，從而阻止肽聚糖骨架的交聯,,一種D-丙氨酸類似物 阻斷D-丙氨酸參與多肽交聯橋的合成,Cycloserine （環(huán)絲氨酸）,,環(huán)絲氨酸萬古霉素,,,,,2. 影響細胞膜的功能,Polymycin A、B、C、D、E (多粘菌素 ）,Amphotericin B (兩性霉素B）Binding to a sterol （固醇）Anti-fungi,3. 抑制蛋白

15、質的合成,Aminoglycosides （氨基糖酐類）Tetracyclines （四環(huán)素類）,與細菌核糖體30S小亞基結合，抑制細菌蛋白質的合成,,與細菌核糖體50S亞基結合，阻止蛋白質合成肽鏈延長,Chloramphenicol （氯霉素）Erythromycin （紅霉素）,,4. 抑制細菌核酸合成,與細菌RNA多聚酶結合，阻止其mRNA轉錄 結構與對氨苯甲酸(PABA)類似，可競爭二氫葉酸酶，阻礙二氫葉酸合成，從而影

16、響核酸合成,Rifampin （利福平）,磺胺類,細菌的耐藥性,嚴重的世界性問題,1928. penicillin was discovered by Alexander Fleming 1941. Penicillin was used in treating bacterial infections 1944. Penicillin resistant Staphylococcus 1946.

17、 14% 1947. 38% 1966. 90% 1959. Beecham and Bristol brought out methicillin,,,,1961. methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) was first detect

18、ed in Britain 1987. Vaconmycin resistant enterobacteria（VRE）1997. Vaconmycin dependent enterobacteria （VDE）2002. Vaconmycin resistant Staphylococcus aureus (VRSA),,the most important antibiotics resistant bacte

19、ria,Staphylococcus 金黃色葡萄球菌 Tubercle bacillus 結核桿菌 Haemophilus influenza 流感嗜血桿菌 Enterococcus 腸球菌 P.aeruginosa 銅綠假單胞菌 E. coli 大腸桿菌

20、 P. klebsiclla 肺炎克雷伯菌,細菌耐藥機理,1. 產生修飾酶,1）β -lactamases (β-內酰胺酶） 破壞β-內酰胺環(huán),Penicillinase (青霉素酶) Cephalosporinase (頭孢菌素酶) Extended spectrum β–lactamases (廣譜β-內酰胺酶),2) Aminoglycoside -modified

21、 enzymes (氨基糖甙類抗生素的鈍化酶)▲ Acethl transferase 乙酰轉移酶 -NH2▲ Phospho transferase 磷酸轉移酶 -OH▲ Adenyl transferase 核苷轉移酶 -OH,3) Chloramphenicol acetyl transferase (CAT) (氯霉素乙酰轉移酶)

22、 Encoded by plasmid Change the structure of chloramphenicol Blocking the binding of 50S ribosome,2. 改變作用靶點或受體靶點,改變細胞膜上青霉素結合蛋白 PBP2 PBP2a PBP2a使青霉素結合量減少,,Altered tar

23、get （靶點改變）,Target AntibioticsPBPs β-lactams DNA gyrase QuinoloneRNA polymerase Rifompin50S subunit

24、Erythromycin30S subunit Streptomycin,,3. 阻止抗生素進入,改變外膜蛋白(OMP)減少抗生素的滲入主動排出 在細胞膜上合成反向泵系統(tǒng) reverse-pumping system 主動派出抗生素,細菌耐藥性的遺傳基礎,細菌耐藥性的遺傳特點,■ Intrinsic resistance ( 固有耐藥性 ，天然耐藥性）

25、 Chromosomal mutation■ Acquired resistance (染色體介導） (獲得性耐藥性) Plasmid-medi

26、ated resistance （質粒介導）,,,1. 染色體介導的細菌耐藥特點,altered drug targets■ 基因突變 decreased permeability β-Lactamase ■ 生長緩慢 Frequency

27、rate 10-12~ 10-7 unable to compete with wild types ■ 臨床相對少見,,2. 質粒/轉座子介導的細菌耐藥特點,■ Transformation （轉化） ■ Transduction （轉導） ■ Conjugation （接合）,有基因轉移轉移效率高 （通常通過接合方式）轉移至同種或異種細菌常涉及多重耐藥性轉移導致嚴

28、重的臨床問題常見轉移的耐藥基因有 β -lactamases acetyl-transferrase adenine methylase reverse-pumping system heavy metal resistance,耐藥質粒在細菌間的傳播,轉化 轉導 接合 細菌種屬 G（

29、+）菌 葡萄球菌 G（-）菌轉移片段 極小 極小 大轉移條件 受體菌呈 噬菌體與宿主 性菌毛 感受態(tài) 有種特異性臨床重要性 小 小