肝功能障礙患者合理用藥

1、2024/3/21,1,藥物,,,肝臟－腎臟與藥物體內處置,肝臟代謝（失活）（活化）,,,腎臟排泄,膽道排泄,肝功能障礙藥效增強藥效降低,腎功能障礙藥物蓄積,經(jīng)腎及膽汁雙通道排泄的藥物，在腎功能障礙時，膽汁排泄可以代償性增加,藥物的代謝轉化,I相反應藥物被轉化為極性（親水性）代謝產物，通過結合或暴露下列基團 ： -OH、 -SH、-NH2、 -COOH代謝產物通常無活性可能極化完全，利于從膽汁、尿液排出體外II

2、相反應進一步結合內源性化合物，形成具有更強水溶性的代謝物結合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸,1相藥酶—細胞色素P450(CYP450),?CYP450對藥物的代謝包括活化和滅活雙相過程，外來物質可 能被轉化為具細胞毒性、致突變性或致癌作用更強的物質?CYP450本身的活性可以被誘導或抑制。誘導或抑制酶活性 的物質包括藥物和食物，或藥物的代謝產物?影響P450活性的因素： ?食物、營養(yǎng)和環(huán)境 ?年齡、性別、

3、內分泌 ?肝病，其他疾病 ?遺傳因素?CYP450具有遺傳多態(tài)性,2相藥酶—結合反應酶,?2相藥酶的主要作用為結合反應?參與2相反應的酶主要有：谷胱甘肽S轉移酶、葡萄糖醛酸 轉移酶、環(huán)氧化物水解酶等?2相反應與1相藥物代謝是一個連續(xù)的過程?2相結合的過程為1相代謝產物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙 酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基團?化學結合分高能力和低能力兩組： 高能力：葡萄糖醛酸結合、乙?；?、甲基化，等

4、 低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等,2024/3/21,5,肝功能不全（hepatic insufficiency）當肝臟受到某些致病因素的嚴重且廣泛損害，引起明顯的物質代謝障礙、解毒功能降低、膽汁的形成和排泄障礙及出血傾向等肝功能異常改變，稱之。 肝性腦病嚴重肝功能損害，不能消除血液中有毒的代謝產物或物質代謝平衡失調，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，又稱為肝功能衰竭（hepatic failure）。,2024/3/21,

5、6,肝臟疾病常見的原因,生物性因素病毒、細菌、寄生蟲等 化學性因素工業(yè)毒物、抗生素、藥物慢性酒精中毒 遺傳性因素肝豆狀核變性、原發(fā)性血色病等 免疫性因素原發(fā)性膽汁性肝硬化、慢性活動性肝炎等,營養(yǎng)性因素饑餓、攝入黃曲霉素、亞硝酸鹽等,2024/3/21,7,重點內容：肝功能障礙時的用藥原則,Outline,2024/3/21,8,一、肝功能障礙時的病理生理改變,門靜脈高壓：肝竇血流受阻→肝竇壓 肝血流量下降

6、 側支循環(huán)的建立與擴大：門靜脈～體靜脈-廣泛交通支 水、電解質代謝紊亂：肝性腹水、低鉀與低鈉 糖、蛋白質代謝障礙：低血糖、白蛋白及運載蛋白↓ 膽汁分泌和排泄障礙：血漿高膽紅素 生物轉化功能障礙：藥物代謝、解毒功能及激素滅活 凝血功能障礙,2024/3/21,9,二、肝功能障礙對藥代動力學的影響,肝血流量下降側支循環(huán)的建立蛋白質合成減少生物轉化功能障礙膽汁排泄障礙,病理生理改變,藥動學變化,,吸收,分布,代謝,排泄,肝功

7、能不全患者,2024/3/21,10,—— 吸收,藥物→胃腸道→血液,2024/3/21,11,“門靜脈-體靜脈”側枝循環(huán)的建立口服藥物→腸道吸收 → 門靜脈→肝臟→代謝 50%－75% 體循環(huán)→→全身組織器官,,,,,,肝硬化時,Fig 1a - normal anatomy,,FIG 1b - The architecture

8、 of intrahepatic shunt,Fig 1c - The extrahepatic shunt,2024/3/21,12,具有“肝首過消除效應”的藥物如：硝酸甘油、嗎啡、普萘洛爾、維拉帕米、地爾硫卓、 “他汀”類(生物利用度＜20%) 、硝苯地平、尼群地平(＜30%) 、利多卡因等,藥物效應變化→增強：1 多數(shù)口服藥物生物利用度增加2 “肝首過效應（liver first pass effect) ”減小

9、 藥物經(jīng)過體循環(huán)前的降解或失活，有報道顯示口服生物利用度可增加至200%,2024/3/21,13,低蛋白血癥：效應結果：高蛋白結合率的藥物：游離藥物濃度顯著升高Vd低→療效顯著影響 毒副反應↑低蛋白結合率的藥物：游離藥物濃度變化不明顯,肝硬化時游離型藥物濃度改變（%）,—— 分布,高膽紅素血癥：肝病時游離膽紅素升高，與藥物競爭 結合白蛋白，使血液中游離藥物濃度↑,2024/3/21,14,—— 代謝,攝取

10、↓→ 代謝↓→消除↓ t1/2↑ 藥效增強、藥物蓄積,肝功能不全對藥動學最重要的影響環(huán)節(jié),,,,2024/3/21,15,肝臟疾病對藥物代謝影響的臨床意義：經(jīng)代謝滅活的藥物：肝臟疾病可能導致清除半衰期延長，引起藥效增強或者毒性反應利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶堿等經(jīng)代謝活性增強的藥物：肝臟疾病可能導致藥效明顯減弱潑尼松、可的松、維生素D3、環(huán)磷酰胺等某些具有活性代謝產物的藥物：肝臟疾病可能導致藥效相應

11、減弱依那普利、地西泮、洋地黃毒苷、可卡因等代謝產生毒性代謝物：活性物質生成減少異煙肼,2024/3/21,16,—— 排泄,經(jīng)膽道排泄的藥物特點：可主動分泌藥物是極性物質相對分子量＞300（5000以內），500左右膽汁排泄率高膽汁排泄：對腎臟排泄有一定的補償作用，是藥物體內消長的重要影響因素之一肝腸循環(huán)：延長藥物作用的時間,膽汁清除率＝,,膽汁流量×膽汁藥物濃度,血漿藥物濃度,2024/3/21,17

12、,效應變化： 肝臟疾病或膽道梗阻時，由于膽汁分泌減少或膽汁淤積，都能影響藥物經(jīng)膽汁排泄膽汁排泄↓藥物體內蓄積,肝病狀況下，膽道感染時抗生素的治療效果下降！,2024/3/21,18,不同肝臟疾病對藥代動力學的影響,2024/3/21,19,肝功能障礙患者藥動學相關問題：,肝功能障礙與肝清除率 不同肝臟疾病對藥代動力學的影響 肝功能損害程度與藥物清除的關系,2024/3/21,20,1 肝清除率CLH CLH

13、 =Q×ER= Q·fuCLint/(Q + fuCLint)Q：肝血流量 ER：肝抽提率 fu：游離藥物分數(shù)Clint：肝臟內在清除率(肝藥酶活性、肝內藥物轉運速率)2 肝清除率CLH的意義肝清除率不象肌酐清除率一樣簡單易測，臨床不用來作為評估肝臟藥物清除能力的指標影響因素：肝血流量、蛋白結合率、肝臟內在清除率/肝藥酶活性,肝功能障礙與肝清除率,2024/3/21,21,肝功能損害程度

14、與藥物清除的關系,肝功能損害程度的評估：一般根據(jù)肝病患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查來評估嚴重程度。 Child分級法：1964年Child根據(jù)肝病患者的3項臨床指標（腹水、神經(jīng)癥狀、營養(yǎng)狀態(tài)）及2項實驗室檢查指標（膽紅素、白蛋白），將嚴重度分為A、B、C三級 Child-Pugh分級法：1973年，Pugh在Child分級的基礎上，去掉營養(yǎng)狀態(tài)，加入凝血酶原時間一項，將嚴重度分為輕、中、重三度。目前臨床使用的是Child-Pugh分

15、級法,2024/3/21,22,Child-Pugh分級法,共5項指標，每項3分，總分15分,2024/3/21,23,肝功能損害程度與藥物代謝酶的內在清除率的關系,藥物清除率隨肝病程度加重而降低不同藥代酶的內在清除率降低速度及程度不一致情形一：下降慢且程度較小 CYP2D6 葡萄糖醛酸轉移酶 中、重度肝損時才降低重度肝損時尚有50%以上情形二：降低快而明顯 CYP3A4、CYP2C19

16、輕度肝損時明顯降低重度肝損時保留不到20%,,,,,2024/3/21,24,嚴重肝病可以影響藥物的濃度-效應反應，表現(xiàn)在：敏感性增加：麻醉鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜催眠藥及抗凝藥反應性降低：髓袢利尿劑，但對螺內酯無影響腎衰風險增加：ACEI及非甾體類抗炎藥引起,三、肝功能障礙對藥物反應性/藥效學的影響,肝性腦病患者苯二氮卓類常規(guī)劑量即可誘發(fā)肝昏迷：血腦屏障功能減退；異常代謝產物（氨、硫醇、短鏈脂肪酸）使腦神經(jīng)細胞敏感性增加；腦內抑制性

17、神經(jīng)遞質受體（GABA）數(shù)目增加這類患者也不應使用巴比妥類和水合氯醛,鎮(zhèn)靜催眠藥,2024/3/21,25,嚴重肝病患者禁用嗎啡，即使小劑量也易誘發(fā)肝性腦??；類似藥物如哌替啶、可待因、芬太尼也應禁用。,麻醉鎮(zhèn)痛藥：,抗凝藥：,慎重使用口服抗凝藥，因為慢性肝病時VitK依賴的凝血因子合成減少，凝血功能減低，抗凝藥敏感性增加。,2024/3/21,26,肝硬化腹水患者應用利尿劑應注意：髓袢利尿劑反應低，效果差；宜采用保鉀利尿藥螺內酯

18、：因為可以拮抗患者的高醛固酮水平，而且不受腎小球濾過率下降的影響；不宜長期使用排鉀利尿藥：因為低血鉀可使神經(jīng)元興奮性增加，誘發(fā)肝性腦??；不宜使用強效利尿藥，或者一次利尿過多，導致有效循環(huán)血量減少，誘發(fā)肝昏迷。,利尿藥：,2024/3/21,27,四、肝功能障礙時的6項用藥原則,肝功能障礙對藥物的影響主要是：在肝臟進行代謝的藥物：藥物消除速率、程度均降低具有首過消除效應的藥物：生物利用度增大蛋白結合降低、游離藥物濃度升高藥物膽

19、汁排泄減少、減慢Cmax和AUC增大藥物的血漿半衰期延長,藥效增強、體內蓄積,2024/3/21,28,原則一：盡量選擇不經(jīng)肝臟代謝又對肝臟無毒性的藥物，避免肝臟功能的進一步損害,2024/3/21,29,原則二：精簡用藥種類，減少或停用無特異性治療作用的藥物 不宜使用療效不確定的“保肝藥”，而加重肝臟消除負擔宜停止用藥，充分臥床休息,2024/3/21,30,原則三：避免選用經(jīng)肝臟代謝活化的前體藥物，直接選用活性母藥

20、肝功能障礙時使用糖皮質激素，應選用潑尼松龍和氫化可的松，避免使用潑尼松和可的松： 潑尼松和可的松必須在肝臟代謝為潑尼松龍和氫化可的松才能起效環(huán)磷酰胺無抗腫瘤活性，必須在肝臟代謝為磷酰胺氮芥才有抗瘤作用，肝功能障礙時不宜使用依那普利活性低→肝內水解成二羧酸依那普利拉，作用是依那普利的10倍以上,2024/3/21,31,原則四：評估肝功能受損程度，結合藥物經(jīng)肝臟清除的程度和肝毒性大小，選擇用藥必須使用對肝臟有毒性的藥物時：應

21、進行嚴密的生化監(jiān)護 抗結核治療藥物利福平、異煙肼都有肝損害，應定期檢查肝臟功能（轉氨酶、膽紅素等） 必須使用經(jīng)肝臟代謝的藥物時：應適當調整劑量 中度肝硬化患者術中及術后使用嗎啡、芬太尼等麻醉鎮(zhèn)痛藥時，劑量應減半,2024/3/21,32,原則五：正確解讀血藥濃度監(jiān)測結果考慮蛋白結合率的影響 血藥濃度測定值：全血濃度，肝功能損害→游離藥物↑某藥的正常蛋白結合率99%，某肝硬化患者TDM測得全血濃度為A，則推測的游離

22、藥物濃度為1%A。而該患者實際蛋白結合率98%，實際游離藥物濃度為2%A，比預計值增加一倍考慮活性代謝物的影響 降壓藥： 氯沙坦 → E3174/羧酸代謝產物 (活性是母藥的10－40倍) 肝硬化患者口服50mg ↓ ↓ 血藥濃度： 增加4倍