激素類藥物

1、知 識 回 顧,1、利尿藥的分類；2、呋塞米的結構，性質，合成；3、氫氯噻嗪的結構，性質，構效關系，合成；4、乙酰唑胺的結構，性質與作用機制；5、螺內酯、氨苯蝶啶的特點。,第十一章 激 素,主講：王靜,,基本要求 掌握:米索前列醇的結構與藥理作用；甾體激素的結構特征、各代表藥物的結構、構效關系、結構修飾；熟悉：前列腺素的結構與命名；腎上腺素皮質激素的分類、代表藥物、結構改造。了解：肽類激素；其它甾體激素。,激素：指由內分

2、泌腺上皮細胞直接分泌進入血液或淋巴液的化學信使物質，被血流帶到特定部位—靶器官發(fā)揮作用。是維持機體正常生命的催化劑起作用中不消耗，自身通過酶代謝失活。,基本概念,天然激素 人體內源性活性物質，由神經-內分泌雙重調節(jié)。下丘腦分泌促激素釋放激素，使靶器官分泌真正起作用的激素。這一分泌作用經長短兩種反饋機制進行調節(jié)。,內分泌激素的產生及雙重調節(jié),激素藥物：主要用于內分泌失調引起的疾病，作用于特定的激素受體，起激素樣作用?？辜に兀嚎梢?/p>

3、和激素受體結合，但不發(fā)生激素效應的藥物； --臨床用于治療內源性激素作用過強的疾病。,激素的分類,前列腺素肽類激素※甾體激素,,腎上腺皮質激素性激素,,雌激素雄激素孕激素,糖皮質激素鹽皮質激素,,第一節(jié) 前列腺素,前列腺素為五元脂環(huán)帶有兩個側鏈（上7和下8），共有20個碳的不飽合酸。,一、概述：,（一）結構與命名：,根據取代基的不同，分為A、B…F（I）等類型，用PGA，PGB…PGF （PGI）表示。分子中雙鍵個

4、數、9位的立體情況則標在最后一個字母的右下角。,PGA PGB PGC,PGD PGE PGFα PGFβ,8,9,10,11,12,結構與命名,PGE1,PGE2,PGF2α,（二）前列腺素的發(fā)展,30年代中期發(fā)現前列腺素（人精液中）；50年代分離出純品、確定化學結構，并由生物合成法制備；1

5、964年用全合成法制備；已發(fā)現的天然前列腺素都能全合成；還合成了許多更好的前列腺素類似物。,（三）前列腺素的用途,作用于消化系統：PGE具有保護胃粘膜細胞的作用，可輕度抑制胃酸分泌—消化性潰瘍；PGE代謝快，不良反應多；PGE衍生物：如米索前列醇克服了以上缺點，可口服。,作用于女性生理系統：具有擴宮頸和收縮子宮的作用，用于終止妊娠、抗早孕和擴宮頸。 --卡前列素（甲酯）—抗早孕，擴宮頸，中期引產； --米索前列醇+米非司

6、酮—抗早孕。,作用于血液系統：抑制血小板聚集，具有較強的抗血栓作用。并可直接作用于血管平滑肌而擴張血管，改善外周血液循環(huán)； --前列地爾：擴血管，抗血栓。,前列腺素的生物合成,PGH2,環(huán)氧化酶,花生四烯酸,TXA2 TXB2,PGI2 PGF1α,,,（四）PG發(fā)現的意義,PG與導致炎癥有關，血栓素A2是促使血小板凝聚的物質。這一發(fā)現解釋了非甾體抗炎藥的作用機制，同時

7、發(fā)現了阿司匹林的預防血栓的作用。,二、代表藥物,米索前列醇,化學名：（ ±）-11α，16-二羥基-16-甲基-9-氧前列烷-13-（反式）烯酸甲酯,11,16,13,（一）結構與命名,藥用為消旋體,11R，16S,11R，16R,（二）用途,抑制胃酸分泌，保護胃粘膜，用于消化道潰瘍；用于妊娠早期流產。,（三）PGE1代謝途徑,β氧化,還原,15位-氧化,,,由尿中排出,米索前列醇:羥基位移，引入甲基－作用時間長，可口服．,

8、ω氧化,,,,,室溫不穩(wěn)定，8位差向異構,酸堿條件下，11α-羥基脫水生成PGA、PGB,（四）米索前列醇降解途徑,,（五）常見前列腺素藥物,前列地爾（PGE1）,地諾前列酮（PGE2）,擴血管、抑制血栓生成--心絞痛、心梗、腦梗,收縮子宮平滑肌--流產,卡前列素（PGF2α）,拉坦前列素,用于治療青光眼,收縮子宮：抗早孕、擴宮頸、中期引產,第二節(jié) 肽類激素,肽類激素是氨基酸（幾個到幾百個）通過肽鍵聯接成而的。按分子量大小可分為多

9、肽類激素蛋白質激素（大于5000 ）,一、概述,制備方法,臟器提?。悍肿恿看蟮?；全合成：20-30個氨基酸組成的；基因工程：天然來源少、合成困難的；,一級結構的書寫,從左到右（N--C）氨基酸用英文縮寫。,性質,酸堿性：-NH2、-COOH；與金屬離子絡合：-SH、酚-OH；紫外吸收：芳（雜）環(huán)；旋光性：天然為L構型；口服難吸收，酶失活。,（一）胰島素,胰島素前體為胰島素原，活性很低，斷裂成胰島素和羰基肽而發(fā)揮作用。人

10、胰島素由A和B兩條鏈共由16種51個氨基酸組成。,二、代表藥物,臨床應用的是豬胰島素，僅在B鏈羰基末端有一個氨基酸的差別。經過提純，可以顯著減少它帶來的免疫反應。,發(fā)展概況,1921年從牛胰腺中被提取并用于治療糖尿病。1955年確定一級結構；1965年我國最早進行全合成。,提高純度，降低免疫反應；從動物胰島素發(fā)展到生物合成人胰島素（基因工程，2000版藥典已收載）；生物合成改良的胰島素類似物的成功；由單一的短效制劑發(fā)展到中、

11、長效以及混合系列制劑；給藥方法和工具的改進。,近年來的新進展,,給藥途徑,吸入胰島素,胰島素泵,胰島素注射劑,胰島素植入劑,（二）降鈣素,降鈣素由14種32個氨基酸組成。不同種屬的降鈣素具有相同的氨基酸個數，僅種類有所不同。目前臨床上常用的是鮭魚降鈣素和人降鈣素。主要應用：高血鈣癥和骨質疏松癥。,第三節(jié) 甾體激素,甾,甾體激素是維持生命，調節(jié)機體物質代謝、細胞發(fā)育分化、促進性器官發(fā)育、維持生殖的重要的活性物質。,概 述,甾體激

12、素藥物能用于治療多種疾病（計劃生育及免疫抑制）。體內甾體激素水平低下或缺乏時，會出現一系列癥狀，影響生活質量，喪失生殖力，嚴重的甚至危及生命。,甾體激素的意義,一、分 類,按藥理作用分為： 性激素和腎上腺皮質激素；按化學結構分為： 雌甾烷類、雄甾烷類及孕甾烷類。,基本結構,二、發(fā)展概況,30年代，分離出天然甾體激素：雌酚酮（1932年）雌二醇（1932年）睪丸酮（1935年）皮質酮（1939年）獲得結晶，

13、闡明了化學結構，在實驗室全合成成功，建立了甾體激素化學和藥物學。,布特南特--性激素研究的先驅,1929年從孕婦尿中分離出雌酮并確定結構。之后研究雌三醇與雌酮間的關系；制備孕甾酮純品；1939年由膽甾醇合成；1934年，從男性尿中分離出雄甾酮；1935年將雄甾酮的衍生物轉變成睪丸甾酮。,,40年代發(fā)明了半合成（薯芋皂苷）的方法，使甾體激素藥物的普遍應用。1949年發(fā)現腎上腺皮質激素及可的松能有效地治療類風濕性關節(jié)炎。1950

14、年，肯德爾、亨奇（美國）、賴希施泰因（瑞士）因發(fā)現腎上腺皮質激素及其結構和生物效應而獲得1950年的諾貝爾生理醫(yī)學獎。,甾體激素的使用擴大到更廣泛的領域：皮膚病過敏性哮喘等變態(tài)反應疾病在器官移植等方面的應用化學合成及構效關系的研究：數十年內得到了許多皮質激素新藥。,稍后，微生物轉化法（半合成法）趨于完善。50、60年代發(fā)明了甾體避孕藥；促使甾體化學、孕激素化學的研究不斷深入。使用人數上億，工業(yè)生產水平達到新的高度。1966

15、年美國科學家哈金斯因發(fā)現前列腺癌的激素治療而獲得諾貝爾獎。,,70年代，甾體激素全合成已實現工業(yè)化生產。提示了激素的作用機制。80年代以后，發(fā)展和研究趨于緩慢；在此期間的重大發(fā)現是孕激素受體拮抗劑，如米非司酮（抗早孕），用于計劃生育及腫瘤疾病的治療。,,三、立體化學,環(huán)中有6個手性碳，理論上有26種稠合方式，實際上只有兩種。,5α-系和5β-系,根據5-位取代基的構型，分為5α-系和5β-系；環(huán)的立體化學顯著地影響藥物活性，幾乎

16、所有的天然甾類都屬5α-系；如4／5位或5／6位有雙鍵，A／B環(huán)稠合不存在順式或反式問題。,5α-系：反式-反型-反式-反型-反式的主鏈。,5α-系：,A/B、B/C、C/D環(huán)反式稠合；A/C、 B/D環(huán)的空間取向反型。,5β-系：順式-反型-反式-反型-反式的主鏈。,5β-系：,A／B環(huán)以順式稠合,,5α-系,構象：椅式,構象：信封式,5β-系：,構象：椅式、信封式,四、命名,按化學結構：雌甾烷雄甾烷孕甾烷,5α-雌甾烷,

17、5α-雄甾烷,5α-孕甾烷,命名規(guī)則,確定母體結構；要表明取代基的構型（α或β、﹏）有雙鍵：改“烷”為烯：例：△1，4-3-酮； △5（6）， △5（10）差向異構體：在習慣名稱前加“表”字；,去甲基（nor）：比原化合物少一個甲基或縮環(huán)；高（homo）:擴環(huán)或側鏈增加比原來多一個碳原子；氫化、去氫化：表示增加或失去氫原子。,Eg1,雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇,Eg2,17β-羥基雄甾-4-烯-3-酮-

18、丙酸酯,Eg3,6α-甲基-17 α-羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮-醋酸酯,五、半合成原料及中間體,生產--薯芋皂苷,在5年的短時間內，將孕酮的價格降低到原來的1%，從而使所有的病人都能用上它，這就是我的貢獻。 --杜塞爾.馬克爾,杜塞爾.馬克爾,中間體—雙烯的合成,幾乎所有的甾體激素都可以雙烯為原料合成,其它半合成原料,小結,前列腺素的命名；米索前列醇的結構及藥理作用；甾體激素的結構特征：雌甾、雄甾、孕甾；立

19、體化學和命名。,習 題,1、甾體激素基本結構單元為———，雌激素在——位有角甲基，編號為——；雄激素在——和——位有角甲基，編號為——、——；孕激素在——位有兩個碳取代，編號為——、——；,答案：1、環(huán)戊烷并多氫菲母核；13位，18；10和13，18和19；17位，20、21,2、5α，全反，椅式，信封式。3、薯芋皂苷,2、天然甾體激素多為——系，四個環(huán)之間為——式稠合，其中A、B、C環(huán)為——構象；D環(huán)為——構象。3、甾體激