藥品生產數據可靠性管理2017.9

1、藥品生產數據可靠性管理,,2,2,,,,主要內容,數據可靠性的定義數據可靠性提出的背景數據可靠性的范圍數據可靠性的危害數據可靠性的法規(guī)要求數據可靠性常見缺陷數據可靠性檢查方法,3,3,,數據可靠性的定義,數據可靠性是指貫穿整個數據生命周期的數據采集是完整的、一致的和準確的程度。所收集的數據應該是可歸屬的，清晰的，同步記錄的，原始的或真實副本，并且準確的。保障數據可靠性需要適當的質量和風險管理系統(tǒng)，包括遵守合理的科學原則和良好

2、文件規(guī)范。,4,4,,數據可靠性的定義,5,5,,數據可靠性提出的背景,國際形勢的需要注冊核查凸顯數據不可靠藥害事件頻發(fā)的首因藥品安全監(jiān)管的有力抓手,6,數據可靠性的危害,在產品生命周期的不同階段，會帶來不同形式的風險；數據可靠性問題出現的越早，危害越大。產生數據可靠性問題的原因不同，也會帶來不同程度的風險。,7,數據可靠性的危害,數據造假騙取產品上市 ? 臨床數據造假 ? 藥學資料造假,8,數據可靠性的危害,生產環(huán)節(jié)

3、修改數據直接影響產品的質量 ? 不合格數據篡改為合格 ? 選擇性使用數據 ? 憑空編造數據 案例：欣弗事件（克林霉素磷酸酯注射液 ）,9,數據可靠性的危害,對產品質量帶來潛在隱患 ? 計算機系統(tǒng)權限設臵? 審計追蹤功能? 補簽記錄,10,數據可靠性的危害,質量風險 ? 在生產和質控過程中，將不合格的數據篡改為合格，隱瞞不合格的數據選擇合格的數據報告，或者憑空編造數據，這些直接反映產品屬性(

4、或產品質量)的數據一旦有問題，將直接影響產品的質量。,11,數據可靠性的危害,合規(guī)風險 ? 相關程序設臵不當，做法的合規(guī)性不夠，不足以保證其數據的可靠性，為產品質量帶來潛在隱患。,12,數據可靠性的危害,決策風險 ? 監(jiān)管者對企業(yè)和產品的科學判斷，是建立在企業(yè)誠信基礎上的。? 監(jiān)管者看到的絕大多數材料都是企業(yè)提供的，如果這部分材料的數據存在完整性問題，那么對于產品有效性、安全性、質量穩(wěn)定性等所有的評估

5、都是毫無意義的，甚至是錯誤的。,13,,13,數據可靠性范圍,（一）注冊環(huán)節(jié)最初的工藝設計、質量標準起草、生物等效性試驗等的數據。,14,,14,數據可靠性范圍,（一）注冊環(huán)節(jié)1、處方摸索記錄：包括處方篩選過程和篩選過程所做的檢測及圖譜等。2.質量研究記錄：包括質量標準的建立和驗證，以及穩(wěn)定性實驗記錄等。3、儀器設備使用記錄：液相、氣相、天平、紫外等儀器的使用記錄，設備使用記錄等。,15,,15,數據可靠性范圍,（一）注冊環(huán)節(jié)

6、4、工藝及處方研究是否具有與研究項目相適應的場所、設備和儀器。5、樣品批量生產過程中是否制定樣品生產工藝規(guī)程，工藝規(guī)程的內容與核定的處方、工藝以及批生產記錄的內容是否一致。,16,,16,數據可靠性范圍,（二） 物料環(huán)節(jié) 物料是藥品生產的第一步，是源頭，從物料供應商審計到物料的購進、驗收、入庫、領用等環(huán)節(jié)，都會產生大量的數據，這些數據的可靠性對藥品的生產有著較大的影響。,17,,17,數據可靠性范圍,（二）物料環(huán)節(jié)1

7、、物料的購入票據、隨貨同行（清單）所載的數量、批號、購入時間與入庫賬目的一致性；2、取樣記錄所載信息的一致性；3、貨位卡顯示信息與檢驗、生產等環(huán)節(jié)顯示信息的一致性；4、計算系統(tǒng)的管理，權限的設置等。（手工賬目與電子數據的符合性）,18,,18,數據可靠性范圍,（三）生產環(huán)節(jié) 生產過程中的數據也是追溯藥品質量的關鍵，從生產指令到物料的領取、投料、物料平衡、成品入庫、潔凈度監(jiān)測、工藝驗證、設備驗證、清潔驗證等產生的一系列數

8、據是否真實，同樣是數據可靠性的關注點。,19,,19,數據可靠性范圍,（三）生產環(huán)節(jié) 關注點：1、藥品生產處方及處方量是否與工藝規(guī)程一致，是否添加了處方之外的物料；2、滅菌條件及過程的一致性；3、批生產記錄和批包裝記錄中原料、關鍵輔料、直接接觸藥品的包裝材料、標簽等實際用量或實際產量的數據來源，損耗的來源；,20,,20,數據可靠性范圍,（三）生產環(huán)節(jié) 關注點： 4、無菌藥品藥液從配制到滅菌或除菌過濾的時間間隔，非無

9、菌液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等過程在規(guī)定時間完成；5、中藥提取的條件；6、物料流轉臺帳是否齊全并可追溯；7、生產設備是否在生產工藝規(guī)定的參數范圍內運行；8、計算機系統(tǒng)的管理設置等。,21,,21,數據可靠性范圍,（四）檢驗環(huán)節(jié) 檢驗環(huán)節(jié)的數據較多，涉及到原輔料、藥包材的進廠檢驗，水系統(tǒng)、空氣凈化系統(tǒng)的驗證與日常監(jiān)測，成品的檢驗，穩(wěn)定性考察等方面，在數據可靠性方面關注的更多。,22,,22,數據可靠性范圍,（四）

10、檢驗環(huán)節(jié)關注點：1、計算機系統(tǒng)的管理權限，方式方法等；2、標準品對照品購進、儲存、使用等發(fā)票\數量\批號等信息的一致性；3、各種檢驗儀器的圖譜、使用記錄、臺賬等相關信息的一致性；4、檢驗人員的技術水平及檢驗方法掌握的熟練程度等。,23,,23,數據可靠性范圍,（五）職能科室在藥品生產質量管理中，生產、質量、工程、人事、辦公室、財務等部門只要與藥品生產的某個環(huán)節(jié)有關聯，會產生對藥品生產質量管理有聯系的數據，也是數據可靠性要求的

11、范圍。特別是使用計算化管理的科室。 對于不規(guī)范的企業(yè)，生產、質量、工程、人事、辦公室等部門負責人的材料及計算機更容易發(fā)現問題。,24,,24,數據可靠性范圍,（六） 其他 如鍋爐房、門衛(wèi)室等 。（飛行檢查一定要看）,25,,25,數據可靠性的法規(guī)要求,一、國際：1、21CFR part11：（美國聯邦法規(guī)（CFR），第21篇“食品與藥品”的第11部分）電子記錄及電子簽名。A、數據管理（1）確保產生人

12、們易讀的和適合FDA檢查、回顧、和拷貝的電子形式的準確的、完整的記錄的副本。（2）記錄的保護以使記錄能夠在整個的保存期內是準確的和易于檢索的。,26,,26,數據可靠性的法規(guī)要求,1、21CFR part11：B、審計跟蹤　（1）使用安全的、計算機產生的、時間印記的審核跟蹤以便獨立地記錄操作者登錄和建立、修改、或刪除電子記錄的行為的日期和時間。記錄的改變不能使先前的記錄信息被覆蓋。（2）必要時，使用操作系統(tǒng)檢查以加強進程和事件排

13、序。,27,,27,數據可靠性的法規(guī)要求,1、21CFR part11：C、禁止非法輸入和數據篡改（權限分級）（1）通過授權個人用戶以限制系統(tǒng)的登錄。（2）登錄權限由專人管理。（3）操作人員根據作業(yè)內容劃分等級。,28,,28,數據可靠性的法規(guī)要求,1、21CFR part11：D、在系統(tǒng)文件方面運用適當的控制包括：（1）系統(tǒng)運轉和維護方面使用的文件有足夠的控制。 （2）修訂和改變控制程序以保持一個以時間順序產生和修

14、改的系統(tǒng)文件的審核跟蹤。,29,,29,數據可靠性的法規(guī)要求,2、MHRA（英國藥監(jiān)機構）：“數據可靠性工業(yè)指南” （2015.1發(fā)布）(1)基本要求數據必須符合 ALCOA 原則：A -- 可追蹤至產生數據的人L -- 清晰、在數據的整個生命周期內均可以獲得，必要時能永久保存 (如長達30年）C -- 同步O -- 原始（或真實復制）: 可根據原始數據對數據生產的整個活動進行重現A --準確性,30,,30,數據可靠性的

15、法規(guī)要求,2、MHRA（英國藥監(jiān)機構）：(2)計算機系統(tǒng)用戶權限管理a、應全面使用進入權限控制的功能，并保證人員只具有與完成其工作職能相當的操作權限。b、有不同的個人權限登錄層級，并保證獲得關于用戶進入級別的歷史信息。c、不能接受采用相同登錄名和密碼。d、系統(tǒng)管理員權限應根據組織機構的規(guī)模和屬性而限于最少人數。,31,,31,數據可靠性的法規(guī)要求,2、MHRA（英國藥監(jiān)機構）：(3)審計追蹤a、計算機系統(tǒng)用于捕獲、處理、報

16、告或存儲原始數據，系統(tǒng)設計應能保持提供全面審計追蹤功能，能顯示保存之前的原始數據與對數據進行的所有更改，能顯示做這些更改的人、時間和理由等記錄。b、用戶不應具備修訂或關閉審計追蹤的能力。,32,,32,數據可靠性的法規(guī)要求,2、MHRA（英國藥監(jiān)機構）：(3)審計追蹤c、審計追蹤審核應是日常數據審核/批準過程的一部分，通常由生產數據的操作區(qū)域（如實驗室）來實施，公司需要相應的管理制度要求，審核重點為GMP相關性如關于數據創(chuàng)建、處理

17、、修正和刪除等。,33,,33,數據可靠性的法規(guī)要求,2、MHRA（英國藥監(jiān)機構）：(3)審計追蹤d、QA應抽查審核相關審計追蹤、原始數據和元數據，作為自檢的一部分，來保證與數據管理方針/程序的現行符合性。e、對于沒有審計追蹤系統(tǒng)軟件，只要能達到EU GMP指南附錄11 要求，可以用紙質追蹤記錄來證明到達同樣目的，否則在2017年底前要升級軟件系統(tǒng)達到規(guī)定要求。,34,,34,數據可靠性的法規(guī)要求,2、MHRA（英國藥監(jiān)機構）：

18、(4)數據審核需要一個描述對數據，包括原始數據的審核和批準的程序，并有規(guī)定：a、數據審核必須包括對相關元數據的審核，包括審計追蹤。b、審計追蹤審核應是日常數據審核/批準過程的一部分。c、QA也應抽查審核相關審計追蹤、原始數據和元數據，作為自檢的一部分,35,,35,數據可靠性的法規(guī)要求,2、MHRA（英國藥監(jiān)機構）：(4)數據審核d、審核必須進行書面記錄。e、如果數據審核發(fā)現錯誤或遺漏時應采取的措施，對數據的修正或澄清應符

19、合GMP方式進行，使用 ALCOA 原則，提供修正所涉及的原始記錄的可見性和審計追蹤的追溯性。,36,,36,數據可靠性的法規(guī)要求,2、MHRA（英國藥監(jiān)機構）：(5)數據管理要求a、數據必須重建程序應考慮數據關鍵性和法規(guī)要求。關鍵數據如上市許可申報數據、穩(wěn)定性等要長期保存；另至少有2-3年數據必須可以及時恢復用于趨勢分析或現場檢查。,37,,37,數據可靠性的法規(guī)要求,2、MHRA（英國藥監(jiān)機構）：(5)數據管理要求b、對電子

20、方式產生的原始數據可以進行紙質或 PDF 格式保存，但必須顯示數據的留存過程，以包括所有原始數據、源數據、相關審計追蹤和結果文件。通過軟件/系統(tǒng)運行的設置標準確認，如 LC分析方法、積分參數等。,38,,38,數據可靠性的法規(guī)要求,2、MHRA（英國藥監(jiān)機構）：(6) 數據保存a、由紙質形式生產的原始數據 (或真實復制本）可以采用如掃描方式保留，但需保證該復制的完整性并經過確認。B、數據和記錄保留應保證能保護記錄被蓄意或無意篡改或

21、丟失。,39,,39,數據可靠性的法規(guī)要求,2、MHRA（英國藥監(jiān)機構）：(6) 數據保存c、必須有安全控制來保證記錄在整個保留期間的數據完整性，并在適當時進行驗證。d、數據/記錄存檔應嚴格控制（落鎖），保證其不能在未被察覺和審計跟蹤的情況下被篡改或刪除。記錄在整個保留期間內可以被恢復和讀取。,40,數據可靠性的法規(guī)要求,3、WHO：2015年9月發(fā)布“WHO數據與記錄質量管理規(guī)范指南（草案）” 數據完整性指南：良好的數據和記

22、錄規(guī)范,41,,41,數據可靠性的法規(guī)要求,4、FDA2016年4月14日美國FDA 發(fā)布《數據可靠性和CGMP合規(guī)行業(yè)指南》（草案），幫助制藥企業(yè)確保數據完全、一致和準確。指南草案包括關于數據完整性的18個問答，以及涉及藥品生產質量管理規(guī)范（CGMP）有關數據的術語定義。FDA認為數據完整性問題是21 CFR 211規(guī)定的基本GMP問題，而不是新問題。ALCOA原則所有重要元素都在21 CFR 211中有其監(jiān)管依據。在指南中FDA對

23、于每一條問答中的具體要求都給出了CGMP條款參考。,42,,42,數據可靠性的法規(guī)要求,二、國內：（一）《藥品管理法》第十條：除中藥飲片的炮制外，藥品必須按照國家藥品標準和國務院藥品監(jiān)督管理部門批準的生產工藝進行生產，生產記錄必須完整準確。藥品生產企業(yè)改變影響藥品質量的生產工藝的，必須報原批準部門審核批準。,43,,43,數據可靠性的法規(guī)要求,（一）《藥品管理法》第十一條 生產藥品所需的原料、輔料，必須符合藥用要求。第十二條 藥

24、品生產企業(yè)必須對其生產的藥品進行質量檢驗;不符合國家藥品標準或者不按照省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門制定的中藥飲片炮制規(guī)范炮制的，不得出廠。……,44,,44,數據可靠性的法規(guī)要求,（二） GMP（2010年版）1、質量體系第八條：質量保證是質量管理體系的一部分。企業(yè)必須建立質量保證系統(tǒng)，同時建立完整的文件體系，以保證系統(tǒng)有效運行。第十條 藥品生產質量管理的基本要求：(六)生產全過程應當有記錄，偏差均經過調查并記錄

25、(七)批記錄和發(fā)運記錄應當能夠追溯批產品的完整歷史，并妥善保存、便于查閱。,45,,45,數據可靠性的法規(guī)要求,（二） GMP（2010年版）2、文件復制第一百五十七條 原版文件復制時，不得產生任何差錯;復制的文件應當清晰可辨。,46,,46,數據可靠性的法規(guī)要求,（二） GMP（2010年版）3、數據采集第一百六十條 應當盡可能采用生產和檢驗設備自動打印的記錄、圖譜和曲線圖等，并標明產品或樣品的名稱、批號和記錄設備的信息，操

26、作人應當簽注姓名和日期。,47,,47,數據可靠性的法規(guī)要求,（二） GMP（2010年版）4、數據保存第一百六十二條 每批藥品應當有批記錄，包括批生產記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄和藥品放行審核記錄等與本批產品有關的記錄。批記錄應當由質量管理部門負責管理，至少保存至藥品有效期后一年。質量標準、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、穩(wěn)定性考察、確認、驗證、變更等其他重要文件應當長期保存。,48,,48,數據可靠性的法規(guī)要求,（二） GMP（2010

27、年版）4、數據保存 批記錄應當由質量管理部門負責管理，至少保存至藥品有效期后一年。 質量標準、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、穩(wěn)定性考察、確認、驗證、變更等其他重要文件應當長期保存。,49,,49,數據可靠性的法規(guī)要求,（二） GMP（2010年版）4、數據保存第一百六十三條 用電子方法保存的批記錄，應當采用磁帶、縮微膠卷、紙質副本或其他方法進行備份，以確保記錄的安全，且數據資料在保存期內便于查閱。,50,,50,數據

28、可靠性的法規(guī)要求,（二） GMP（2010年版）5、數據處理系統(tǒng)第一百六十三條 如使用電子數據處理系統(tǒng)、照相技術或其他可靠方式記錄數據資料，應當有所用系統(tǒng)的操作規(guī)程;記錄的準確性應當經過核對。 使用電子數據處理系統(tǒng)的，只有經授權的人員方可輸入或更改數據，更改和刪除情況應當有記錄;應當使用密碼或其他方式來控制系統(tǒng)的登錄;關鍵數據輸入后，應當由他人獨立進行復核。,51,51,數據可靠性的法規(guī)要求,（二） GMP（2010年

29、版）5、數據處理系統(tǒng)附錄11第十四條 只有經許可的人員才能進入和使用系統(tǒng)。企業(yè)應當采取適當的方式杜絕未經許可的人員進入和使用系統(tǒng)。應當就進入和使用系統(tǒng)制訂授權、取消以及授權變更的操作規(guī)程。必要時，應當考慮系統(tǒng)能記錄未經許可的人員試圖訪問系統(tǒng)的行為。對于系統(tǒng)自身缺陷，無法實現人員控制的，必須具有書面程序、相關記錄本及相關物理隔離手段，保證只有經許可的人員方能進行操作。,52,52,數據可靠性的法規(guī)要求,（二） GMP（2010年版）

30、5、數據處理系統(tǒng)第十六條 計算機化系統(tǒng)應當記錄輸入或確認關鍵數據人員的身份。只有經授權人員，方可修改已輸入的數據。每次修改已輸入的關鍵數據均應當經過批準，并應當記錄更改數據的理由。應當根據風險評估的結果，考慮在計算機化系統(tǒng)中建立數據審計跟蹤系統(tǒng)，用于記錄數據的輸入和修改以及系統(tǒng)的使用和變更。,53,53,數據可靠性的法規(guī)要求,（二） GMP（2010年版）6、空白記錄管理第一百七十三條 原版空白的批生產記錄應當經生產管理負責人和質

31、量管理負責人審核和批準。批生產記錄的復制和發(fā)放均應當按照操作規(guī)程進行控制并有記錄，每批產品的生產只能發(fā)放一份原版空白批生產記錄的復制件。,54,54,數據可靠性的法規(guī)要求,（二） GMP（2010年版）6、空白記錄管理 第一百七十八條 批包裝記錄應當有待包裝產品的批號、數量以及成品的批號和計劃數量。原版空白的批包裝記錄的審核、批準、復制和發(fā)放的要求與原版空白的批生產記錄相同,55,55,數據可靠性的法規(guī)要求,（二） GM

32、P（2010年版）7、主數據/基準數據附錄11計算機化系統(tǒng)第十八條 對于電子數據和紙質打印文稿同時存在的情況，應當有文件明確規(guī)定以電子數據為主數據還是以紙質打印文稿為主數據。,56,56,數據可靠性的法規(guī)要求,（二） GMP（2010年版）8、記錄謄寫第一百六十一條 記錄應當保持清潔，不得撕毀和任意涂改。記錄填寫的任何更改都應當簽注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要時，應當說明更改的理由。記錄如需重新謄寫，則原有記錄不得銷

33、毀，應當作為重新謄寫記錄的附件保存。,57,57,數據可靠性的法規(guī)要求,（二） GMP（2010年版）另外：第四條　企業(yè)應當嚴格執(zhí)行本規(guī)范，堅持誠實守信，禁止任何虛假、欺騙行為。,58,,58,（二） GMP（2010年版）第一百六十五條 記錄應留有數據填寫的足夠空格。記錄應及時填寫，內容真實，字跡清晰、易讀，不易擦掉。第一百六十六條 應盡可能采用生產和檢驗設備自動打印的記錄、圖譜和曲線圖等，并標明產品或樣品的名稱、批號

34、和記錄設備的信息，操作人應簽注姓名和日期。,數據可靠性的法規(guī)要求,59,,59,（二） GMP（2010年版）第一百六十七條 記錄應保持清潔，不得撕毀和任意涂改。記錄填寫的任何更改都應簽注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要時，應說明更改的理由。記錄如需重新謄寫，則原有記錄不得銷毀，而應作為重新謄寫記錄的附件保存。,數據可靠性的法規(guī)要求,60,,60,（二） GMP（2010年版）第一百六十八條 與本規(guī)范有關的每項活動均應有記錄

35、，所有記錄至少應保存至藥品有效期后一年，確認和驗證、穩(wěn)定性考察的記錄和報告等重要文件應長期保存，以保證產品生產、質量控制和質量保證等活動可以追溯。每批藥品應有批記錄，包括批生產記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄和藥品放行審核記錄等與本批產品有關的記錄和文件。批記錄應由質量管理部門負責管理。,數據可靠性的法規(guī)要求,61,,61,（二） GMP（2010年版）第一百六十九條 如使用電子數據處理系統(tǒng)、照相技術或其它可靠方式記錄數據資料，應有

36、所用系統(tǒng)的詳細規(guī)程；記錄的準確性應經過核對。如果使用電子數據處理系統(tǒng)，只有受權人員方可通過計算機輸入或更改數據，更改和刪除情況應有記錄；應使用密碼或其它方式來限制數據系統(tǒng)的登錄；關鍵數據輸入后，應由他人獨立進行復核。,數據可靠性的法規(guī)要求,62,數據可靠性的法規(guī)要求,（二） GMP（2010年版） 用電子方法保存的批記錄，應采用磁帶、縮微膠卷、紙質副本或其它方法進行備份，以確保記錄的安全，且數據資料在保存期內

37、應便于查閱。,63,,63,（二） GMP（2010年版）第二百二十一條　質量控制實驗室的文件應當符合第八章的原則，并符合下列要求：（一）質量控制實驗室應當至少有下列詳細文件： 1. 質量標準； 2. 取樣操作規(guī)程和記錄； 3. 檢驗操作規(guī)程和記錄（包括檢驗記錄或實驗室工作記事簿）； 4. 檢驗報告或證書；,數據可靠性的法規(guī)要求,64,數據可靠性的法規(guī)要求,（二） GMP（2010年版）5. 必要

38、的環(huán)境監(jiān)測操作規(guī)程、記錄和報告；6. 必要的檢驗方法驗證報告和記錄；7.儀器校準和設備使用、清潔、維護的操作規(guī)程及記錄。,65,,65,（二） GMP（2010年版）（二）每批藥品的檢驗記錄應當包括中間產品、待包裝產品和成品的質量檢驗記錄，可追溯該批藥品所有相關的質量檢驗情況。（三）宜采用便于趨勢分析的方法保存某些數據（如檢驗數據、環(huán)境監(jiān)測數據、制藥用水的微生物監(jiān)測數據）。（四）除與批記錄相關的資料信息外，還應保存其它原始資料

39、或記錄，以方便查閱。,數據可靠性的法規(guī)要求,66,,66,可歸納為2個方面：,數據可靠性的法規(guī)要求,管理要求,技術要求,67,,67,1、管理要求（1）文件?制定針對數據可靠性管理的方針、政策和規(guī)定；?制定相應人員有效培訓計劃及培訓要求。要從組織程序和技術控制（如計算機系統(tǒng)進入權限管理、數據審核、數據保存等）建立數據完整性管理程序及制度。,數據可靠性的法規(guī)要求,68,,68,1、管理要求（2）數據審核?完善數據審核相關規(guī)定

40、：必須包括對相關元數據的審核，包括審計追蹤。?審計追蹤審核應是日常數據審核/批準過程的一部分。QA也應抽查審核相關審計追蹤、原始數據和元數據，作為自檢的一部分數據審核必須進行書面記錄。?,數據可靠性的法規(guī)要求,69,,69,1、管理要求（2）數據審核 制定如果數據審核發(fā)現錯誤或遺漏時應采取的措施，并提供修正所涉及的原始記錄的可見性和審計追蹤的追溯性。（3）數據來源?完善OOS調查流程。,數據可靠性的法規(guī)要求,70,

41、,70,2、技術要求（1）審計追蹤?計算機系統(tǒng)能保持提供全面審計追蹤功能，能顯示保存之前的原始數據與對數據進行的所有更改，能顯示做這些更改的人、時間和理由等記錄。?用戶不具備修訂或關閉審計追蹤的能力。?在系統(tǒng)文件方面運用適當的控制包括:修訂和改變控制程序以保持一個以時間順序產生和修改的系統(tǒng)文件的審核跟蹤。,數據可靠性的法規(guī)要求,71,,71,2、技術要求（2）用戶權限? 有不同的個人權限登錄層級，并保證獲得關于用戶進入級別

42、的歷史信息。?確保每個分析員獨立的用戶和密碼。?確保實驗室分析員/管理人員無法刪除、覆蓋、復制、改變、注釋或其他數據操作（除非允許被審計功能跟蹤的方法修改。）,數據可靠性的法規(guī)要求,72,,72,2、技術要求（3）數據保存?數據和記錄保留應保證能保護記錄被蓄意或無意篡改或丟失。（數據加密）? 必須有安全控制來保證記錄在整個保留期間可以被恢復和讀取，及保證數據完整性，并在適當時進行驗證。（數據防損壞）,數據可靠性的法規(guī)要求

43、,73,,73,（三）“藥品數據管理規(guī)范（征求意見稿）”藥品數據管理規(guī)范（征求意見稿）.doc（四）地方法規(guī)的出臺據統(tǒng)計，目前廣州、安徽、福建等省局分別出臺了相關的規(guī)章，分別就加強藥品生產數據可靠性管理，規(guī)范企業(yè)生產檢驗行為提出了要求。其他省市也在積極準備。部分省市局加強藥品生產數據可靠性管理通知.doc,數據可靠性的法規(guī)要求,74,,74,數據可靠性常見問題,75,,75,數據可靠性常見問題,（一）常見缺陷　　1、使用的軟件

44、缺少數據審計追蹤功能;　　2、使用計算機軟件處理數據的系統(tǒng)，缺少密碼或其他方式控制系統(tǒng)登錄，數據更改和刪除沒有記錄;　　3、共用管理員賬號登錄系統(tǒng);　　4、更改計算機系統(tǒng)時間：審計跟蹤顯示，計算機系統(tǒng)時間更改過?，F場檢查時，部分儀器的系統(tǒng)時間不是當前時間;,76,,76,數據可靠性常見問題,（一）常見缺陷　　5、.org文件與.dat文件不是一一對應;　　6、在計算機操作系統(tǒng)(如windows)下，保存在硬盤中的圖譜文件的刪除

45、、復制、剪切等不受控;　　7、電子數據缺少定期備份;　　8、含量測定項目進針針數不足，缺少平行樣;　　9、環(huán)境監(jiān)測數據，存在“完美”的微生物監(jiān)測和粒子數監(jiān)測;,77,,77,數據可靠性常見問題,（一）常見缺陷　　10、“完美”的培養(yǎng)基模擬分裝試驗結果(同步觀察);　　11、偏差極少或幾乎沒有偏差;　　12、幾乎看不到OOS;　　13、幾乎看不到返工、重新加工和回收之類的記錄，無尾料；　　14、文檔儲存場地缺少相應的安全措

46、施;,78,,78,數據可靠性常見問題,（一）常見缺陷　　15、系統(tǒng)性編造記錄，按照生產工藝和質量標準，編造原輔料購入、原輔料檢驗、批生產記錄、批檢驗記錄、日常環(huán)境記錄等，隱瞞實際生產數量，逃避監(jiān)管; 16、數據編造，有意 or 無意但是存在可能;　　17、生產/檢驗記錄反映不出實際操作過程，比如記錄反應三小時，無起止時間;　　18、稱量過程：實際反復多次稱量，僅記錄結果;,79,,79,數據可靠性常見問題,（一）常

47、見缺陷　19、空白的批生產記錄(或批檢驗記錄、輔助記錄等)不受控，傳統(tǒng)人工的文件管理方式，文件更新時，個別關聯文件未更新;（有關人員先簽字） 20、謄寫記錄，批記錄不是現場實時同步記錄，無法反映真實生產過程，生產/質量部門對現場操作活動無法掌控。,80,,80,數據可靠性常見問題,常見缺陷可歸納為3個方面：（1）實驗室管理：檢驗數據造假，實際操作與SOP 不符，分析檢驗方法與DMF 不符，數據不充分、不準確，分析報告造假，記錄

48、更換內容、重抄記錄、多處日期和簽名不一致等。現場提問還發(fā)現，檢驗人員及質量控制部門負責人都不能正確回答與產品質量檢驗相關的問題，明顯反映出缺乏適當的化學和微生物學知識技能的培訓，專業(yè)素質偏低，不能滿足藥品生產需要的問題。,81,,81,數據可靠性常見問題,歸納3個方面：（2）驗證管理：計算機系統(tǒng)驗證、工藝驗證、分析方法驗證、清潔驗證等方面的缺陷都有涉及，問題最多的是計算機系統(tǒng)驗證與分析方法驗證，其中又以驗證參數設置不合理和缺項最為常

49、見。,82,,82,數據可靠性常見問題,歸納3個方面：（3）記錄管理：GMP 記錄應該真實反映藥品生產質量管理的全過程，檢查中發(fā)現記錄的新舊程度、簽名筆跡均存在疑點，記錄缺乏真實性，有任意丟棄、篡改原始記錄的問題。,83,,83,數據可靠性檢查方法,84,,84,數據可靠性檢查方法,（一）物料：,85,85,數據可靠性檢查方法,（二）生產： 圍繞生產工藝處方與注冊文件的一致性，近期的批生產記錄及相關物料發(fā)放記錄等。

50、 生產記錄刪除、造假、做舊、專職 環(huán)境培養(yǎng)記錄的刪除 日期倒簽,86,,86,數據可靠性檢查方法,（三）質量管理與控制以實驗室數據為主，針對相關紙質和電子記錄的數據的可靠性進行檢查，包括但不限于計算及分析儀器的審計追蹤、電子數據與紙質記錄的一致性、數據的刪除與修改、記錄真實性等。 QC有無刪除記錄

51、 檢查結果不好，重新再做？ 隨意改參數 有無審計追蹤？操作人員是否能打開或關閉？ 穩(wěn)定性試驗補做，改日期 電腦改時間,87,87,數據可靠性檢查方法,質量控制與質量保證系統(tǒng),88,88