腫瘤學基礎 ppt課件

1、腫瘤學基礎理論,吳振兵2007/01/16,腫瘤學介紹,學習要點前言惡性腫瘤的細胞生物學實體瘤的臨床表現實體瘤的基本治療策略抗代謝物，特別是氟尿嘧啶類藥物在實體瘤治療中的作用,前 言,癌癥與心腦血管疾病和意外事故一起，構成當今世界所有國家三大死亡原因。 “每隔6秒鐘就會被癌腫奪去一個生命”現在全球60億多人口中，有3710多萬人患有惡性腫瘤，每年有700萬患者死亡，而每年又新增加約870萬新的患者。我國是世界上第一癌癥大

2、國，目前每年發(fā)病人數在150－180萬，死亡約120萬人，占我國人口總死亡數的15%，是我國20－64歲人口的第一位死因。我國惡性腫瘤發(fā)病率、死亡率在增加腫瘤的治療處于徘徊階段，無突破性、里程碑似的發(fā)展世界十大科技難題之一,惡性腫瘤發(fā)病率,我國的惡性腫瘤發(fā)病率呈增長趨勢 惡性腫瘤疾病譜變化,2000年上海市惡性腫瘤發(fā)病率,腫瘤的命名,腫瘤,,瘤：通常指良性,癌：惡性，源于上皮組織,肉瘤：惡性，來源于間葉組織,俗稱“癌癥”,,腫瘤

3、的命名,器官＋形態(tài)＋組織＋良惡性結腸 乳頭狀 腺 癌,例：,例外：,冠以人名：霍奇金淋巴瘤按細胞形態(tài)：肺燕麥細胞癌習慣名稱：白血病成分復雜或沿襲：惡性畸胎瘤,腫瘤的基本概念,腫瘤 各種致瘤因素作用下，有機體局部器官組織的細胞異常增殖所形成的贅生物。腫瘤組織的異型性 腫瘤組織在細胞形態(tài)和組織結構上均與其發(fā)源正常組織有不同程度的差異。,細胞周期,G1期：DNA合成前期S期： DNA合成期

4、G2期：DNA合成后期M期：有絲分裂期G0期：靜止期,,,細胞增殖周期,子細胞經過G1期到抑制點,只有在特殊物質的刺激下才能越過抑制點。一旦經過抑制點，細胞就結束一個周期。,癌癥細胞周期功能失常,M期,控制細胞周期的因素,生長因子蛋白質、甾體類化合物（類固醇）或小分子肽（蛋白質亞單位）。與細胞膜上特異受體結合從而激活細胞的應答途徑抑制性生長因子: 抑制細胞的分裂激素在刺激激素依賴性器官的細胞分裂中發(fā)揮主要的作用增加

5、細胞分裂的次數反復的細胞分裂→ DNA改變→惡變,腫瘤細胞增殖周期特點,惡性腫瘤是細胞周期性疾病細胞周期改變細胞分裂、增殖加快細胞凋亡減緩,腫瘤的發(fā)生Ⅰ,基因突變腫瘤的生長開始于細胞DNA結構的改變 腫瘤的發(fā)生可以是由于細胞分裂失去控制或生長抑制機制的缺乏而引起的，通常是二者結合所致。 致癌基因的激活原癌基因激活→致癌基因→病理改變人表皮樣生長因子受體-2（HER2）,腫瘤的發(fā)生Ⅱ,抑癌基因的失活抑癌基因引起

6、細胞調亡抑癌基因被抑制，功能喪失P53基因其他因素起始因子：短暫暴露、不可逆改變促進因子：刺激分裂,腫瘤細胞指數式生長,,,,,,,,,,,,,10,,20,30,40,100,10,1,0.1,腫瘤細胞數倍增,腫瘤直徑,腫瘤首次可見于X線 108個腫瘤細胞,腫瘤首次可觸及 109個腫瘤細胞,病人死亡 1012個腫瘤細胞,,,,,mm,可被檢測的腫瘤細胞,X線下可見 －－ 腫瘤細胞數108以上鉬靶片可見－－腫瘤細胞

7、數109以上，直徑1cm可觸及腫瘤－－腫瘤細胞數109以上，直徑1cm導致死亡－－腫瘤細胞數1012以上,腫瘤的局部生長,膨脹性生長：大多數良性腫瘤所表現的生長方式，有如逐漸膨脹的氣球外生性生長：發(fā)生在體表、體腔表面或管道器官（如消化道，泌尿生殖道等）表面的腫瘤，常向表面生長，形成突起的乳頭狀、息肉狀、蕈狀或菜花狀的腫物浸潤性生長：為大多數惡性腫瘤的生長方式。如樹根之長入泥土，浸潤并破壞周圍組織。,腫瘤的擴散轉移,直接蔓延

8、 轉移 淋巴道轉移 血道轉移 種植性轉移或播種,細胞倍增與化療,快速增殖：增殖比例高，倍增時間短－>化療敏感增長緩慢：非增殖細胞比例高（G0）－>化療不敏感等比例殺傷規(guī)則標準劑量的化療永遠以固定比例殺傷腫瘤細胞,癌細胞的特性,自主性（自律性）持續(xù)性生長而不受周圍組織細胞約束，相對周圍細胞的獨立性間變（退行性變）腫瘤細胞缺乏分化狀態(tài)轉移性從原發(fā)部位侵入淋巴管、血管或體腔被帶到其它部位繼續(xù)生長，有

9、播散到其他組織的傾向,腫瘤細胞為什么會轉移？,癌細胞之間粘附性降低，易脫落癌細胞缺乏正常細胞之間形成組織的親和力癌細胞在轉移過程中可分泌化學物質保護自身癌細胞有新生血管形成能力提供自身血供和營養(yǎng),實體腫瘤臨床特點,環(huán)境/職業(yè)因素病毒遺傳因素（如：BRCA1，是乳腺及卵巢腫瘤的可疑基因）年齡，飲食習慣，免疫狀況,腫瘤的病因,根據腫瘤來源的組織：結直腸癌、乳腺癌等根據起源細胞：腺癌、鱗狀細胞癌等根據組織起源：上皮性腫

10、瘤 起源于內胚層或外胚層的腫瘤稱做癌 腺癌 分化成腺樣組織 鱗癌 分化成表皮組織結締組織腫瘤 起源于中胚層的惡性腫瘤稱做肉瘤特殊組織來源的腫瘤起源于特殊組織的腫瘤有特殊的名稱，如黑色素瘤,實體腫瘤的分類,惡性腫瘤的一般癥狀,壓迫癥狀 破壞癥狀 消耗癥狀 神經內分泌癥狀：巨人癥等轉移灶癥狀,腫瘤診斷,注意體征，早期診斷C大便性狀的改變A經久不愈的咽喉疼痛U異常的出血或分泌物增加T乳房或其他器官

11、出血增厚或異常腫塊I吞咽困難O疣或痔的突然改變N慢性的咳嗽或沙啞S短期內體重減輕腫瘤標志是指由特定類型的腫瘤組織產生的化學物質,正確處理，明確診斷,患者的臨床評估通過活檢等進行組織學診斷明確細胞的分化程度（分級）腫瘤擴散的范圍（分期）評價腫瘤對患者健康或日常生活的影響（一般狀況）評價患者可行的治療方案,TNM分期系統,一般狀態(tài)評價的意義,治療前客觀量化患者一般情況選擇治療方案侵襲性治療方案姑息性

12、治療方案臨床試驗中患者療效的評價指標,Karnofsky評分標準臨床最常用的評分系統，分數0-100％ECOG評分標準分1-4級WHO評分標準分1-4級,腫瘤患者活動狀態(tài)評估,,,分級標準 (簡化) %體能狀況0 正常 100正常1 有癥狀但幾乎完全自由活動 90 輕微

13、癥狀體征 80一些癥狀體征，勉強正常活動2 50%時間臥床 50常需人照料 40不能自理; 需特殊照顧4 臥床不起

14、 30嚴重不能自理 20病重,住院積極支持治療 10病危5 死亡 0死亡,ECOG KARMOFSKY,,治療

15、患者活動狀態(tài)評估,實體腫瘤治療策略,治療目的,治愈(一般用長期存活（>10年且無腫瘤復發(fā)）作為臨床治愈指標)殺滅所有腫瘤細胞恢復正常健康盡快并盡量少的損傷下達成功能治愈緩解(如果不能夠治愈，則仍可以通過治療緩解癥狀)減少腫瘤的增長減輕疼痛及其他癥狀延長生命提高病人生活質量,姑息治療與根治治療的目標,QoL在腫瘤治療中是一個很重要的問題 尤其對于晚期腫瘤患者，生活質量與存活時間具有同樣重要的意義。WHO健康定義

16、 良好的心理、生理狀態(tài)和社會適應能力而不僅僅是無疾病或感覺良好。,生活質量（QoL）,影響治療的因素,腫瘤的類型腫瘤的分級及分期患者的年齡和健康狀況，通常用Karnofsky，ECOG或WHO標準評估對治療反應的個體差異性患者的心理狀態(tài)和自我傾向性患者的個人選擇,,,,,,,,,實體瘤治療策略的選擇,基本治療,綜合治療,,,,根治性,姑息性,全身化療,局部化療,免疫治療,靶向治療,抗腫瘤血管,新輔助,輔助,1、2、3線化療

17、,,,,化療,外科手術,放療,生物及其他治療,,,,,,,,,,,綜合治療為主,治療方法選擇的一般策略,腫瘤的治療方法,局部治療外科手術放射線治療（放療）其他全身治療化學治療（化療）內分泌治療（激素治療）生物治療---Herceptin®,各種治療方法的概念,一線治療：首選接受的治療二線、三線治療：一線治療失敗后接受的第二、三次治療輔助治療：手術后化療新輔助治療：手術前化療根治治療：解決病因姑息治療：

18、解決不了病因，緩解癥狀,腫瘤的治療,外科治療：1890y乳腺癌根治術放射治療：1895y倫琴射線，1899y放療內科（化學）治療：傳統化療：1946y耶魯Gilman,氮芥,淋巴瘤內分泌，免疫，生物，靶向中醫(yī)治療支持治療,療效評價標準,1、客觀指標2、主觀指標3、生存指標4、實驗室指標,客觀指標－RECIST標準,完 全 緩 解(CR)：所 有 可 見 病 變 完 全 消 失, 并 至 少 維 持 4 周 以 上。部

19、 分 緩 解(PR)：腫 瘤 病 灶 的 最 大 徑 減 少 50% 以 上并 至 少 維 持4 周 以 上穩(wěn) 定(SD)：腫 瘤 病 灶的 最 大 徑 減 少 不 足 以 評 價 為 PR 或 增 大 不 足 以 評 價 為 PD病 變 進 展(PD)：腫 瘤 病 灶的 最 大 徑 增 大>25%, 或 出 現 新 的 病 灶總體有效率=CR+PR臨床獲益率： CR和PR及SD之和,,,主觀指標,疼痛 治療的毒副作用

20、 乏力 其他QoL指標,生存指標,總體生存期OS 中位生存期MOS 無病生存期DFS 疾病進展時間TTP 中位緩解時間MRD,客觀反應指標－生存（Survival）,稱總體生存（Overall Survival, OS），包括中位生存期（Median Overall Survival, mOS）從隨機分組或第一次治療開始至患者死亡的時間生存率（Survival rate, ORR）：1年/2年/3年/5年

21、/10年生存率在評價新的治療方法時，最有效的設計就是和已有的標準治療方案進行比較。雖然并非只有生存期的受益才能獲得藥物上市的批準，而一旦生存期受益被證實，它將被確定為主要的評價依據。,客觀反應指標－無病生存（Disease Free Survival）,指隨機分組或第一次用藥至發(fā)現腫瘤病灶的時間（局部復發(fā)和/或遠處轉移）（或稱從隨機入組開始到第一次復發(fā)或死亡的時間 如果疾病有較高的癥狀復發(fā)率或生存期與DFS有較強的相關性，則DFS

22、可作為輔助治療藥物的獲準依據；如果在復發(fā)和死亡之間有較長的間隔，則也支持使用DFS作為終點指標。 通常適用于治療開始時無任何腫瘤證據的患者根治性化療取得根治療效后輔助化療細胞減滅術后的亞臨床型,指從隨機分組或第一次用藥至發(fā)現腫瘤進展的時間又稱為狹義的無進展生存期（progression free survival, PFS）存在可測量或可評估病灶時的指標，比腫瘤緩解率可以更好的預測患者的所有受益 區(qū)別 腫瘤緩解時間（R

23、esponse Duration）:從判定為緩解到出現進展的時間,客觀反應指標－疾病進展時間（Time to progression，TTP）,客觀反應指標－無進展生存（Progression free survival,PFS）,the length of time during and after treatment that the cancer does not grow包括無進展生存期和生存率廣義的PFS包括DFS和T

24、TP的含義，但適用范圍不同區(qū)別：無復發(fā)生存率 ( RFS，Release-free survival),治療效果評估的替代指標,腫瘤指標物激素水平變化疼痛緩解情況生活質量變化,實驗室指標,血常規(guī)檢查生化檢查肝、腎功能腫瘤標志物檢查,實體腫瘤的化療,按照化學結構分類在代謝過程中的作用位點——生物化學法按藥物作用機制分類按照作用的細胞周期分類——細胞動力學法,腫瘤化療藥物的分類：,化學結構(傳統分類),烷化劑類：C

25、TX、IFO、BCNU等抗代謝類：MTX、5-Fu、GEM等抗生素類：ADM、EPI、BLM、MMC等植物堿類：VCR、Paclitaxol、CPT-11等酶類： ASP等激素類： TAM、Prednisone等雜類： CDDP、DTIC、OXP等,在細胞代謝過程中的作用位點,DNA合成前驅物：嘌呤、嘧啶、葉酸如MTX、5-Fu、HU等作用于DNA：直接破壞其結構及功能如CTX、MMC、GEM等

26、阻礙有絲分裂：VCR、Paclitaxel等抑制蛋白質合成：ASP等影響激素平衡：TAM等,,,細胞毒性藥物的生物化學分類,化療藥物從藥物作用機制分類,一、烷化劑 二、抗代謝物三、拓撲異構酶抑制劑四、抗微管系統藥物 五、其他藥物,一、烷化劑 1、氮芥類 環(huán)磷酰胺2、氮丙啶類 塞替哌3、烷基磺酸鹽類 白消安4、亞硝基脲類 卡氮介5、三嗪類

27、 氮烯咪胺6. 金屬鹽類 順鉑二、抗代謝物 1、嘧啶類似物 5FU、希羅達2、嘌呤類似物 阿糖胞苷3、抗葉酸藥 氨甲喋呤,常用的化療藥物（一）,常用的化療藥物（二）,三、拓撲異構酶抑制劑拓撲異構酶抑制劑I：1、喜樹堿2、喜樹堿類半合成的衍生物開普托或伊立替康拓撲異構酶抑制劑II：1、蒽環(huán)類抗生素：表柔比星，柔紅霉素2、鬼臼毒衍生物

28、3、蒽二酮4、蒽吡唑類,常用的化療藥物（三）,四、抗微管系統藥物 1、紫杉醇2、多西紫杉酯（泰索帝）3、長春新堿、長春地辛、長春花堿4、諾維苯五、其他藥物,細胞周期非特異性藥物(濃度依賴性藥)烷化劑類抗生素類某些雜類CDDP細胞周期特異性藥物(時間依賴性藥)抗代謝藥物（S期）植物堿藥物（M期）,細胞毒性藥物的細胞動力學分類,種類：雄激素/抗雄激素――前列腺癌(Flutamide)雌激素 / 雌激素受體阻斷劑

29、、抑制雌激素合成（三苯氧胺） 皮質激素――淋巴瘤、白血病、孕 激 素――宮體癌特點：主要抑制癌細胞敏感性取決于腫瘤對激素的依賴性起效較慢 毒性較小,激素,干擾素：毛細胞白細胞、Kaposi肉瘤、低度惡性淋巴瘤 白細胞介素：IL-2 ＋LAK細胞，對癌細胞產生殺傷作用; IL-11升高血小板 單克隆抗體：Herceptin( HER-2 ) 生長因子：GM

30、-CSF、G-CSF 腫瘤壞死因子：局部應用，瘤內注射,生物工程生成的抗腫瘤藥物,臨床如何應用化療？,不適合放療和手術患者的主要治療方法手術患者的輔助治療手術前的新輔助化療與放療合并應用,化療在腫瘤治療中的地位,大約10%的播散性腫瘤可通過聯合化療治愈。實體腫瘤中僅包括睪丸腫瘤卵巢癌、肉瘤和神經性細胞瘤可能通過化療治愈輔助化療可以減少乳腺癌、直腸癌術后的復發(fā)全身化療用于患者有其他臟器轉移的情況常稱之為補救性治療,實體

31、瘤對化療的敏感性,腫瘤對現有的化療藥物的敏感性化療藥物難以在腫瘤部位達到有效濃度腫瘤細胞的異質性—不同的細胞對化療藥物的敏感性不同一些腫瘤細胞在治療過程中逐漸耐藥由于副作用的影響化療藥物不能達到有效劑量,影響腫瘤化療效果的因素,,,,,,,,單藥化療,一種化療藥物最初進入臨床時多單藥使用要有不可接受的毒性、耐藥或疾病進展時停止用藥單藥治療常難以達到治愈效果目前單藥化療僅用于晚期患者的姑息治療,聯合化療 —已基本取代單藥化

32、療應用于根治性方案,聯合化療依據：對大多數腫瘤由于藥物的不同機制可以起到協同作用，例如A藥和B藥聯合用藥作用，可能大于A藥和B藥單獨應用療效之和。多藥副作用的不同可以避免不良反應的疊加多藥聯合應用可以減少耐藥的發(fā)生機率。,化療方案,化療方案的定義：化療藥物通常以周期性給藥，正常細胞在間歇期可以修復細胞毒藥物引起的損傷，聯合化療通常21-28天為一療程，應用4-6療程。聯合化療按規(guī)定的方案應用則得到相應的化療方案。,化療藥物的用法

33、,胃腸外方式－－靜脈注射（推注、滴注）鞘內給藥注射至近瘤區(qū)－－卵巢癌腹腔化療口服給藥,化療藥物不良反應,細胞毒藥物同時攻擊腫瘤細胞和健康細胞快速分裂的正常細胞對化療較敏感內臟上皮細胞毛發(fā)根部的濾泡細胞骨髓,惡心、嘔吐胃腸道毒性反應脫發(fā)骨髓抑制(粒細胞減少)化療藥物特殊反應,,粘膜炎惡心/嘔吐腹瀉膀胱炎不育肌痛神經病變,脫發(fā)肺纖維化心臟毒性局部反應腎功能不全骨髓抑制靜

34、脈炎,,,,,,,,,,,,,,,化療藥物的毒性反應,細胞毒藥物的特殊副作用,貧血,腹瀉,白細胞減少,血小板減少,腎毒性,心臟毒性,神經毒性,氨甲喋呤,紫杉醇,鏈脲霉素,順鉑,環(huán)磷酰胺,阿霉素,5-FU,,,,,,,,,,,,,,,毒副作用常用評價標準,NCI CTC 2標準 （0-4級）WHO評價標準1=輕度2=中度3=重度4=威脅生命,不良反應的處理,對癥處理/減量/停藥,對細胞毒類藥物耐藥,主要表現腫瘤對治療無效其他

35、表現開始治療有效，但繼續(xù)治療腫瘤又開始生長主要原因篩選出了已經存在的抗藥細胞克隆治療中培養(yǎng)出新的抗藥細胞,對細胞毒藥物耐藥機理,兩個最主要的原因多藥耐藥由MDR1編碼的p-糖蛋白（PGP）將藥物泵出腫瘤細胞其它藥物泵(MRP, BCRP)引起耐藥主要由天然藥物所致（蒽環(huán)類，長春堿類，紫杉類藥物）DNA修復增強藥物所致DNA損傷的修復引起對DNA損傷藥物的抗拒（烷化劑，鉑類藥物）,化療中的支持治療－血液學支持,白細胞

36、減少抗生素用于中性粒細胞減少性發(fā)熱刺激因子(G-CSF / GM-CSF)長效G-CSF 血小板減少輸注血小板白介素11貧血紅細胞輸注促紅細胞生長素,化療中的支持治療-非血液學支持,止吐類藥物5-HT3 受體拮抗劑針對個體的藥物毒性對順鉑所致腎毒性進行水化和利尿用類固醇和抗組織胺藥物處理紫杉類藥物的過敏,臨床研究簡介,主要內容,I，II，III，IV期臨床研究公司申辦性研究研究者發(fā)起的試驗（IIT研究）臨

37、床調研（Survey）,抗癌新藥開發(fā)和臨床研究,新藥尋找 天然產品篩選 人工合成產品篩選 實驗研究(藥效) 體外實驗 動物腫瘤模型 臨床前藥理 急毒 慢毒 局部刺激 其它藥理研究

38、 臨床研究 I期 II期 III期 IV朝,,,,,抗癌新藥臨床研究,臨床研究－公司申辦性臨床研究,公司發(fā)起的臨床試驗，公司對該試驗的啟動、管理、財務和監(jiān)查負責公司在法律上對該研究負責（最主要是保障受試者權益及其相關的保險賠償問題）必須經過倫理委員會（Ethics Committee, EC）批準符合赫爾辛

39、基宣言－ICH標準－GCP－公司臨床研究SOP在中國未注冊的適應證的臨床研究必須經SDA批準。,臨床研究－非公司申辦性臨床研究（NCST）,公司不是申辦者（在法律上不對該研究負責，但可協助對該試驗的啟動、管理、財務和監(jiān)查負責）。分為可以和獨立的研究者及其機構進行協商由后者擔任申辦者（Investigator initiated trial）。可以接受獨立的研究者及其機構的建議，提供幫助（External research pro

40、posal）。幫助可以是藥物活性成分、產品藥、安慰劑、資助、技術支持、法律支持和/或其它。可以是批準的適應證或不是。可以是臨床I－IV期研究。,臨床研究－臨床調研（Post Marketing Survey）,參照產品說明書對有關產品的臨床使用的相關狀況做一調查研究，但某些醫(yī)師可能應用于產品說明書以外的適應癥公司對產品的使用不進行干預，但應及時告誡已知的危險因素已注冊藥物的常規(guī)評估（Routine Evaluation Co