金屬硫蛋白與腫瘤相關性的研究進展

1、<p>　　金屬硫蛋白與腫瘤相關性的研究進展</p><p>　　【關鍵詞】 金屬硫蛋白；腫瘤；研究金屬硫蛋白</p><p>　　（metallothionein，MT）是一類低分子量富含半胱氨酸的內(nèi)源性小分子蛋白，1957年首次由哈佛大學的Margoshe和Vallee從馬的腎臟中分離出來，它廣泛存在于生物界，目前對MT的研究已涉及農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥、生物化學、分子生物學、環(huán)境科學

2、、衛(wèi)生毒理學、食品科學、營養(yǎng)學、保健科學和方法學等諸多領域，其特殊的理化性質與結構及獨特的生物學功能在疾病的發(fā)生、發(fā)展、診斷及發(fā)病機制探討中顯示了重要作用。目前對于MT在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預后治療中的作用，愈來愈受到各國學者的關注.</p><p>　　1 MT的基本特性及生物學功能 </p><p>　　MT是一類廣泛存在于生物中的低分子量，富含半胱氨酸，能被金屬誘導的金屬結合蛋白，不

3、同種屬生物的基因在染色體上的定位也不同，人類MT基因定位于16號染色體，由3個外顯子和2個內(nèi)含子組成，MT的結構在進化過程中高度保守，哺乳動物MT為61~62個氨基酸殘基組成的多肽，相對分子量為6×103~7×103不含芳香氨基酸及組氨酸，富含半胱氨酸（Cys）。</p><p>　　MT家族包括4個異構體：MT-Ⅰ、MT-Ⅱ、MT-Ⅲ和MT-Ⅳ。MT-Ⅰ至少包括6個亞型，它主要存在于哺乳動物

4、和一些無脊椎動物（如龍蝦、牡蠣等）， MT-Ⅱ存在于哺乳動物、原生生物、一些無脊椎動物（如海膽）、藍藻目、酵母和一些植物中，其中MT-Ⅰ和MT-Ⅱ是MT最主要的異構形式，在哺乳動物的各器官中均有表達，以肝、腎、胰腺、小腸中的含量最為豐富。MT-Ⅲ又稱生長抑制因子，是一種腦特異性金屬硫蛋白，主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是唯一與生長有關的MT，而且其表達不受金屬調(diào)節(jié)。MT-Ⅳ只存在于口腔黏膜、食管、胃上部的復層鱗狀上皮細胞中，它在這些細胞的分化

5、中起著重要的調(diào)控作用[1]，在細胞內(nèi)MT為胞漿蛋白，主要存在于胞漿，也可在溶酶體中積聚，有時也進入胞核，MT在細胞中定位的改變與細胞的不同發(fā)育時期有關。實驗中觀察到MT在G1晚期/S早期定位于胞核，在M期末重新定位到胞漿，MT的這種轉位有賴于絲裂素蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）和磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatiolyl inositol kinase 3，PI3K）的活性[

6、2]。</p><p>　　MT的生物學效應迄今尚未完全闡明，比較明確的是①清除體內(nèi)自由基，防止機體衰老[3]，②參與體內(nèi)微量元素代謝合解除重金屬的毒性③增強機體各種不良狀態(tài)的適應能力④調(diào)控機體生長發(fā)育和細胞代謝。</p><p>　　2 MT與腫瘤的關系</p><p>　　在哺乳動物中MT的合成主要在肝臟，其次在骨髓和胸腺，在組織再生和發(fā)育過程中MT合成增加，

7、而且其合成具有可誘導性，許多內(nèi)源性和外源性因素（如重金屬、激素、細胞因子、腫瘤因子、氧化劑、應激等）均可迅速誘導MT合成，其誘導均發(fā)生在轉錄水平[4]，MT在多種腫瘤組織有表達，與腫瘤的臨床病理特征有關系，現(xiàn)分述如下：</p><p>　　2.1 MT在腫瘤組織中的表達情況</p><p>　　腫瘤組織中MT的過度表達在近幾年中開始被人們廣泛關注，人們已經(jīng)在食管鱗狀細胞癌[5，6]、腦膠

8、質瘤[7]、大腸癌[8,9]、乳腺癌[10，11]、喉癌[12]、子宮內(nèi)膜癌[13]等多種癌癥中發(fā)現(xiàn)MT呈高水平。孫雪飛等[5]檢測MT在食管鱗癌中的陽性表達率為70.6%，明顯高于正常食管黏膜上皮。許海雄等[7]運用免疫組化方法發(fā)現(xiàn)MT在正常腦組織中沒有陽性表達，而在腦膠質瘤中有較高的表達。另有學者[8，9]在大腸癌組織中也檢測到MT在癌組織中的表達遠遠高于正常腸黏膜組織。國外學者Pastuszewski[12]等發(fā)現(xiàn)MT在喉癌組的表

9、達于對照組比較P＜0.001，在惡性程度較低的腫瘤中明顯增高，但與預后無明顯關系。Mccluggage[14]等發(fā)現(xiàn)MT在卵巢惡性腫瘤中陽性表達率高于良性瘤樣增生組織。以上情況表明MT在腫瘤組織中存在過表達現(xiàn)象，但是并非所有腫瘤組織中MT含量均增加，如學者張樹輝等[15]發(fā)現(xiàn)肝腫瘤中MT陽性表達下調(diào)。研究表明在絕大多數(shù)腫瘤組織中均有MT含量的變化，說明MT參與了腫瘤的發(fā)生過程。</p><p>　　目前認為MT在

10、腫瘤中高表達主要是由于腫瘤細胞內(nèi)轉錄調(diào)節(jié)失控所致。很多實驗表明MT通過對鋅的調(diào)節(jié)作用，對腫瘤細胞的增殖產(chǎn)生影響，鋅的總濃度決定了細胞增殖的速度。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞內(nèi)的鋅是室性分布，細胞核內(nèi)存在大量的鋅，能夠調(diào)節(jié)RNA和DNA的合成，參與體內(nèi)DNA結合蛋白的合成過程以及多種DNA和RNA聚合的激活過程。因此，MT的過度表達可以影響DNA的復制、基因的轉錄和蛋白質的合成。也有人認為，MT優(yōu)先表達是由組織中的金屬濃度和組織細胞所處生長階段決定

11、的，其作用就是促進細胞的增殖。MT對腫瘤細胞凋亡的抑制作用，可能是促進腫瘤發(fā)展的又一個重要機制， MT通過清除自由基，抑制自由基作用于DNA鏈所誘導的凋亡，另外MT也通過與鋅的相互作用發(fā)揮對細胞凋亡的抑制作用，因不同的物理化學因素和免疫刺激都可以增強鋅對細胞凋亡的抑制作用。MT可以通過兩個潛在的機制加速腫瘤細胞生長，一是作為“Zn池”向各種不同轉錄因子提供Zn源，二是MT具有清除自由基的功能可使腫瘤細胞免受輻射及化療藥物的作用。<

12、/p><p>　　2.2 MT與腫瘤臨床病理特征的關系</p><p>　　在絕大多數(shù)腫瘤中，MT的表達與腫瘤分化程度呈負相關[5，7，12]，病理分化程度越高MT的陽性表達率越低，這可能隨著腫瘤分級的增高，使鋅貯藏庫逐漸惡化，隨后MT表達減少，但在人腦膠質瘤和膀胱癌中MT高表達與高分化有關，可能由于在不同的腫瘤中存在不同的MT異構體，對腫瘤的生物學行為的影響也不同，其確切的機制尚待進一步闡

13、明。文獻報道[5，9，11]MT與淋巴結轉移、臨床分期、浸潤深度有關系，故檢測腫瘤組織中MT的表達，對提示患者預后有重要意義。</p><p>　　2.3 MT與腫瘤耐藥的關系</p><p>　　近年來研究表明，MT可以減少腫瘤藥物（依托泊苷）誘導的肺和肝細胞的細胞凋亡，而且通過預先給予Zn和Ca誘導出高水平的MT增強抑制凋亡的作用[16]，MT可以保護腫瘤的血管周圍細胞，限制化療藥物

14、向血管周圍擴散，降低化療藥物的療效。鉑類化療藥物順式和反式結構都可以和MT分子結合，同時置換出其它金屬離子。有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤化療中耐藥性問題與細胞內(nèi)MT表達增高有關，在乳腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)MT的金屬解毒、清除自由基等作用會對抑制腫瘤細胞生長的藥物如他莫昔芬產(chǎn)生耐藥性[17]，順鉑作為廣泛用于臨床化療惡性腫瘤的藥物，細胞耐藥性將減弱其臨床治療效果，將C3H小鼠接種MBT-2鼠膀胱癌細胞，然后單獨注射順鉑的C3H荷瘤小鼠其MT含量增加了2倍，并

15、產(chǎn)生了明顯的順鉑耐藥性。通過越來越多的實驗證明，MT與腫瘤細胞的耐藥性問題密切相關。</p><p><b>　　3 結束語</b></p><p>　　MT在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中具有重要的作用，檢測MT不僅可以提示腫瘤細胞的增殖活性，還可以提供預后的相關信息，同時還可作為腫瘤化療耐藥的標志物，但關于MT在致癌過程中發(fā)揮著怎樣的作用及具體的機制，還有待于進一步研究。另

16、外，MT各亞型在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用尚未闡明，如何利用MT的功能特點逆轉金屬性化療藥物的耐藥性及降低化療藥物的毒副作用，都未被明確證實。MT具有廣闊的臨床研究前景，為腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)及腫瘤的預后治療提供新思路、新方法。</p><p><b>　　【參考文獻】</b></p><p>　　1 Ravindra N，Dinender K，Timao L，et al.Me

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