候選基因多態(tài)性與高原肺水腫易感性的分子流行病學研究.pdf

1、高原肺水腫(highaltitudepulmonaryedema,HAPE)是急性高原病(acutemountainsickness,AMS)的重型。已有研究結果顯示,HAPE發(fā)病具有明顯的種族特異性和個體易感傾向,提示HAPE的發(fā)生與遺傳因素有關。近年來國內外已有研究對多個基因的多態(tài)性與HAPE易感性的關系進行了探討,但是由于各研究在種族、地域及研究方法上存在差異,因而研究結果并不完全一致。本研究在對HAPE易感性的關聯(lián)研究予以定性分

2、析的基礎上,采用分子流行病學、Meta分析及生物信息學等方法對相關易感基因與HAPE發(fā)病的關聯(lián)進行了探討與分析,旨在從基因水平和蛋白水平探討候選基因多態(tài)性與HAPE的關聯(lián),相關結果對深入開展HAPE發(fā)病機制及防治研究有重要意義。研究發(fā)現(xiàn):
　　1.高原肺水腫遺傳易感性的系統(tǒng)評價:從1998年至2011年,在HAPE易感性關聯(lián)研究中,共涉及23種候選基因。其中,被研究報道次數(shù)位居前兩位的HAPE易感基因依次為ACE基因和NOS3基因

3、。迄今為止,共有15個候選基因的32個多態(tài)性位點被報道與HAPE的發(fā)病可能存在關聯(lián)。這些結果為我們后續(xù)人群研究提供了理論基礎。
　　2.候選基因多態(tài)性與高原肺水腫易感性的關聯(lián)研究:ACE基因兩個tagSNP位點即rs8066114位點和rs4461142位點,以及NOS3基因rs1799983位點均與HAPE發(fā)病存在關聯(lián),可增加HAPE患病風險。ACE基因rs4340位點、rs4291位點、rs434位點和rs4363位點,TH基

4、因rs6356位點,ENaC基因rs3759324位點、rs10849447位點及rs2228576位點均未發(fā)現(xiàn)與與HAPE發(fā)病相關。為進一步擴大樣本量驗證實驗結果,我們將NOS3基因多態(tài)性與HAPE易感性的相關研究綜合后予以了Meta分析,分析結果進一步驗證了NOS3基因rs1799983位點確與HAPE的發(fā)病存在關聯(lián)。
　　3.高原肺水腫易感基因eNaC、NOS3及TH突變的生物學效應預測:(1)eNaC基因rs2228576

5、位點:預測結果顯示,該位點突變導致該蛋白質的第663位氨基酸由一個側鏈帶有羥基的極性氨基酸即蘇氨酸(Thr)變成一個側鏈為甲基的非極性氨基酸即丙氨酸(Ala)。突變后,β-轉角增加,而無規(guī)則卷曲減少;該通道蛋白質結構域2、3、4所覆蓋的氨基酸范圍較突變前有明顯改變。根據(jù)相關理論推測,這些變化有可能影響該蛋白質跨膜區(qū)的特性及通道的轉運功能。(2)NOS3基因rs1799983位點:預測結果顯示,該位點突變導致NOS3酶的第298位氨基酸發(fā)

6、生了改變,由突變前的天冬氨酸(Asp)變成突變后的谷氨酸(Glu);突變后ɑ-螺旋和無規(guī)則卷曲均有所減少,而延伸鏈和β-轉角均有所增加;rs1799983SNP位點所對應的氨基酸空間結構肽鏈長度有所延伸。根據(jù)相關理論推測,這些改變有可能會影響到NOS3酶與Ca2+或鈣調蛋白的結合能力。(3)TH基因rs6356SNP位點:預測結果顯示,該位點突變導致該蛋白質的第81位氨基酸發(fā)生了改變,由突變前的纈氨酸(Val)變成突變后的甲硫氨酸(Me