乙型肝炎病毒宮內傳播易感性影響因素的識別與評估研究.pdf

1、目的：
　　乙型肝炎病毒（HBV）母嬰傳播是我國乙肝傳播的主要途徑之一，而宮內感染由于其機制未明，難以阻斷，是HBV母嬰傳播途徑中形成慢性感染的主要原因。因此，本研究通過隊列研究估計HBV宮內感染的發(fā)生率，識別和評估影響宮內傳播相關危險因素，為探索阻斷HBV宮內傳播的有效途徑提供參考依據。
　　方法：
　　1.以2012年5月至2014年10月期間進入乙肝母嬰傳播隊列的722例乙肝表面抗原（HBsAg）陽性孕婦為研究對

2、象，追蹤隨訪到其新生兒是否發(fā)生宮內感染的情況。研究對象經過知情同意后參與隊列，進行HBV母嬰傳播相關影響因素的流行病學調查，在孕中期、孕晚期和新生兒期采集血液樣本進行實驗室檢測，以分析HBeAg、HBV DNA暴露與HBV宮內傳播的關系。
　　2.以37例發(fā)生HBV宮內感染的新生兒作為宮內感染組，按1：4匹配性別、出生孕周相差不超過1.0周的148例未發(fā)生宮內感染的新生兒作為對照組，運用條件logistic回歸分析篩選出與新生兒H

3、BV宮內感染易感性相關的影響因素。
　　3.應用TaqMan基因分型法檢測宮內感染組和對照組（與病例性別相同，出生孕周±1.0周且母親病毒復制情況均衡）母親及新生兒TLR3，TLR4，TLR9，SLC10A1，UBE2L3，HLA-DPB1和HLA-C基因中8個通過文獻篩選出來的SNPs，使用單因素logistic回歸分析各SNP與HBV宮內傳播易感性的關聯。最后，利用多因子降維法（MDR）分析SNPs之間的交互作用及其對宮內傳播

4、的影響。
　　結果：
　　1.在本次隊列研究中，722例HBsAg陽性孕婦進入隊列研究，630例隨訪到新生兒宮內感染的情況，92例失訪，失訪率為12.74％。630例新生兒宮內感染的發(fā)生率為5.87%（37/630）。
　　1.1 HBeAg陽性孕婦新生兒宮內感染發(fā)生率為17.61%，新生兒宮內感染的風險是HBeAg陰性孕婦的7.16倍（RR=7.16，95%CI：3.69-13.89）；
　　1.2孕中期HBV

5、 DNA陽性母親新生兒宮內感染發(fā)生率為9.80%，新生兒宮內感染的發(fā)生率顯著高于HBV DNA陰性孕婦（P=0.019）；孕晚期HBV DNA陽性新生兒宮內感染發(fā)生風險是HBV DNA陰性的5.02倍（RR=5.02，95%CI：2.17-11.57）；
　　1.3將孕中期、孕晚期HBV DNA載量由低到高分為3個層：HBV DNA<6.00、6.00-7.99、≥8.00 log10copies/ml，各層宮內感染的發(fā)生率分別為

6、0.00%、15.79%、66.67%；2.33%、22.73%、30.00%，宮內感染發(fā)生率具有隨著孕婦HBV DNA載量的升高而升高的趨勢（χ2 CMH=5.595，P<0.001；χ2CMH=7.420，P<0.001）。
　　1.4發(fā)生宮內感染的新生兒母親孕中期、孕晚期的HBV DNA載量均維持在7.00 log10copies/ml以上并顯著高于宮內未感染新生兒母親孕中期、孕晚期的HBV DNA載量（8.00 vs.4.

7、33 log10 copies/ml，P<0.001；7.87 vs.4.46 log10 copies/ml，P=0.029）。
　　2.通過病例對照研究，分析相關風險因素與新生兒宮內感染的關系。單因素條件logistic回歸分析發(fā)現分娩年齡<25歲、HBeAg陽性、HBV DNA陽性、第一次產檢的孕周和產前檢查次數與新生兒HBV宮內感染的發(fā)生有關聯。多因素條件logistic回歸分析結果顯示孕期HBeAg陽性（OR=14.56

8、，95%CI：4.10-51.63）會顯著增加新生兒宮內感染的風險，產前檢查次數≥8（OR=0.21，95%CI：0.06-0.63）則為HBV宮內傳播的保護因素。
　　3.本次研究發(fā)現新生兒TLR3 rs3775291、TLR4 rs1927914、SLC10A1 rs2296651及母親TLR3 rs3775291多態(tài)性與宮內感染易感性有關。
　　3.1攜帶TLR3 rs3775291CT、TT基因型的新生兒HBV宮內感

9、染發(fā)生的風險較攜帶CC基因型的新生兒低（OR=0.48，95%CI：0.23-0.99）。
　　3.2攜帶TLR4 rs1927914 CT基因型與攜帶TT、CC基因型的新生兒相比，宮內感染的風險低（32.43%vs.51.35%，OR=0.45，95%CI：0.21-0.97）。
　　3.3在研究人群中，SLC10A1 rs2296651只出現CC、CT基因型，SLC10A1 rs2296651 T等位基因及CT基因型在宮

10、內感染組和對照組新生兒中的分布差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.049；P=0.008）。
　　3.4未發(fā)現SNP-SNP間存在明顯的交互作用。
　　3.5攜帶TLR3 rs3775291 CT或TT基因型較攜帶CC基因型的母親，其新生兒宮內感染風險低（OR=0.37，95%CI：0.16-0.88）。同樣的，當母親和新生兒同時攜帶CT、TT基因型較母子同時攜帶CC基因型宮內感染的風險低（OR=0.25，95%CI：0.08-0.

11、75）。
　　結論：
　　1.本研究基于隊列估計新生兒HBV宮內感染的發(fā)生率為5.87%，孕期HBeAg陽性、HBV DNA陽性顯著增加了新生兒宮內感染的發(fā)生。2.孕期HBeAg或HBV DNA陽性的孕婦仍是乙肝母嬰傳播阻斷的重點干預對象。同時，HBsAg陽性孕婦增加產前檢查次數，有利于降低宮內感染的發(fā)生。另外，需要增加25歲以下HBsAg陽性孕婦HBeAg及HBV DNA的篩查。
　　3.TLR3 rs3775291