內質網(wǎng)關聯(lián)降解通路對神經退行性疾病致病蛋白的降解調控.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、中國科學技術大學博士學位論文內質網(wǎng)關聯(lián)降解通路對神經退行性疾病致病蛋白的降解調控姓名：應征申請學位級別：博士專業(yè)：神經生物學指導教師：王光輝20091001ABSTRACTABSTRACTThehallmarkofmanyneurodegenerativedisorders，suchasAlzheimer’Sdisease(AD)，Parkinson’Sdisease(PD)，amyotrophiclateralsclerosis(AL

2、S)，polyglutaminediseasesandpriondiseasesandfamilialencephalopathywithneuroserpininclusionbodies(FENIB)，istheintracellularaggregatesformedbytheaccumulationofaberrantmisfoldeddiseaseproteinsMutationsoftheseproteinsmayalter

3、theconformationandresultintheirmisfoldingFurthermore，thesemisfoldedproteinsCallformaggregateswhicharehighlyubiquitinated，alongwithmolecularchaperonesandproteasomesubunits’Copperzincsuperoxidedismutase(SOD1)isanantioxidan

4、tenzymeMutationsofSOD1areassociatedwithALSAtaxin3isanotherneurodegenerativediseaseproteininassociationwithMachado—Josephdisease(alsoknownasspinocerebellarataxiatype3，SCA3)Thesetwodiseaseproteinsalemisfolded，aggregatedand

5、neurotoxicindiseasedbrains。ItwasrecentlyreportedthatthesetwoproteinsareassociatedwithER(endoplasmicreticulum)andbothofthemareinvolvedinERAD(ERassociateddegradation)AbnormalaccumulationofthemintheERinducesERstressERADisap

6、roteinqualitycontrolsystemineukaryotestodegrademisfoldedproteinsintheERInERADprocess，misfoldedorunassembledtargetproteinsareselectedassubstratesandfinallydegradedbythecytoplasmic26Sproteasomethroughubiquitinproteasomesys

7、tem(UPS)Manyunassembledormisfolded’proteinsareaccumulatedintheERanddegradedthroughERADUbiquitinligase(E3)mediatedubiquitinationofproteinsisanimportantprocessforproteindegradationbyERADsystemUptodate，alleastfiveE3s，includ

8、inggp78andHrdl，havebeenidentifiedtobeinvolvedinmammalianERADSimilartootherERADE3s，mammaliangp78isanERmembrane—spanningproteinwiththeRINGfingertypeubiquitinligaseactivitysitethatislocalizedontheERsurfacetowardsthecytoplas

9、micsideInthisthesis，wemainlyexploredtheroleofERADinALSandSCA3／MJDprocessWeshowthatgp78interactswithbothSODIandataxin3Overexpressionofgp78promotestheubiquitinationanddegradationofthesetwoproteins，whereasknockdownofgp78sta

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