奈必洛爾全合成研究.pdf

1、奈必洛爾(Nebivolol)是兼有心血管擴張作用的新型降壓藥物.本文綜述了奈必洛爾的合成策略,在現(xiàn)有的奈必洛爾的合成方法中,以楊森(Janssen)公司開發(fā)的色滿酸拆分合成法最易工業(yè)化,但該方法亦由于其合成方法有限,成本較高使得奈必洛爾的推廣受到了限制.本文以優(yōu)化工業(yè)化條件為目標,對楊森公司方法進行了改進,對該合成體系中關鍵中間體的合成以及奈必洛爾全合成方法進行了研究,具體內容和結果如下: 1)采用4-氟苯酚為原料自行合成了關

2、鍵中間體6-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡哺-2-甲酸6,該中間體在楊森公司方法中為原料.順丁烯二酸酐法:以4-氟苯酚為原料,經酚羥基甲基化、與順丁烯二酸酐發(fā)生Friedel-Crafts?；磻?、在堿性條件下Michael加成環(huán)合,合成了6-氟-4-氧代-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸,再經催化氫化得到6.研究了各步反應條件,得到了較合適的反應條件.環(huán)合為關鍵步驟,其較合適的條件為以10﹪NaHCO<,3>為催化劑,

3、回流溫度,反應15min.該方法共4步,總收率67.0﹪.乙二酸二乙酯法:以4-氟苯酚為起始原料,經酯化、Fries重排、環(huán)化、氫化等6個步驟得到目標產物,總收率27.3﹪.4-氟苯酚與乙酸酐酯化得4-氟苯基乙酸酯35,35在三氯化鋁催化下Fries重排得4.氟-2-乙?；椒?6,二步總收率61.0﹪;36與?；噭┮叶岫阴ソ涻；?、環(huán)合及堿性水解得到6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸34,用一種試劑完成了?；h(huán)化并引

4、入羧基,三步總收率52.2﹪;34在乙酸介質中,以10﹪Pd/C催化加氫得外消旋6.氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸6,產率85.7﹪.兩種方法均具有條件溫和、試劑常見易得、易于工業(yè)化的特點,其中順丁烯二酸酐法少量制備更理想,而乙二酸二乙酯法生產環(huán)境更友好,本文選用前者作為制備6的方法. 2)采用天然拆分試劑脫氫樅胺對外消旋6-氟-3,4-二氫.2H-1-苯并吡喃-2-甲酸進行了拆分.以廉價的松香胺為原料,分離提純

5、得到純度為98.8﹪、光學純度98.3﹪的拆分試劑脫氫樅胺,研究了以脫氫樅胺拆分外消旋 6 的工藝.脫氫樅胺:外消旋6/mol=1:1形成非對映體酰胺;分別依次選擇乙醇、甲醇作為結晶溶劑,分步結晶得到純非對映異構體酰胺,產率分別為31.3﹪、30.0﹪,總收率61.3﹪;酰胺在酰胺:乙酸:濃鹽酸/g=0.15:2:1,回流40 h條件下水解分別得到(-)(R)-6(6a)和(+)-(S)-6(6b),拆分總收率從原方法中的20.1﹪提高

6、到29.7﹪,光學純度均大于97﹪.首次給出了酰胺的光譜及物理性質并初步研究了6的消旋化,非對映異構體酰胺在KOH催化下于乙二醇中回流可水解得到6的消旋體,并借此對拆分母液進行回收,6的回收率51.6﹪.該工藝條件相對于楊森方法具有價格更低的拆分試劑、更高的收率以及可循環(huán)回收的拆分母液,更適于工業(yè)化. 3)采用常溫、常壓條件合成了關鍵中間體6-氟-3,4-二氫-2H-1.苯并吡喃-2.甲醛8. 采用NaBH<,4>還原

7、混合酸酐法制備得到6-氟-3,4-二氫-2H-1.苯并吡喃-2-甲醇7. 酸6,6a和6b與氯甲酸乙酯形成混合酸酐,該混合酸酐無需分離直接經NaBtH<,4>還原即可得到7,(-)-(R)-7(7a)和(+)-(S)-7(7b),產率90﹪以上.選擇無機吸附劑制備得到活性更高、操作更方便、污染少的負載型氧化劑PCC/SiO<,2>,7,7a和7b在該氧化劑作用下得到醛8,8a和8b,產率80﹪以上.兩步反應均在常溫常壓下進行,兩步總收率

8、達75﹪以上;反應過程中底物構型保持不變;該氧化反應后處理簡單,氧化后殘渣可再生處理,所制得的氧化劑對其它醇的氧化也有較好的結果.(原方法采用二異丁基氫化鋁直接還原酸,產率50﹪,該反應還原劑昂貴、不穩(wěn)定,反應條件苛刻.) 4)合成了中間體6-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-環(huán)氧乙烷9.采用環(huán)氧化試劑(CH3)3ST 代替原方法中的(CH3)3SO<'+>I<'->分別通過8、8a和8b的環(huán)氧化反應合成了外消旋6-氟-

9、3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-環(huán)氧乙烷(9)、(R,R)-9(9a)和(S,R)-9(9b),產率分別為99.5﹪,20.5﹪,38.8﹪. 5)制備得到奈必洛爾. 9a與芐胺反應得到(R,R)-α-[(苯甲基)氨基]亞甲基]-6-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇10a,10a和9b經取代反應將兩邊的苯并吡喃環(huán)連接起來,再經氫化脫芐最終得到終產物.所有關鍵中間體及目標產物的相關光譜圖均給出,表明產物結構正