(S)-2-苯基-2-(苯磺酰胺)乙酰胺類(lèi)組蛋白去乙?；敢种苿┑难邪l(fā).pdf

1、表觀(guān)遺傳修飾，包括DNA和組蛋白的修飾，在正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒阅[瘤細(xì)胞的過(guò)程中起著極其重要的作用，對(duì)腫瘤的預(yù)防檢測(cè)和治療都有著極其重要的意義。其中，組蛋白去乙?；?HDACs)通過(guò)催化染色體組蛋白賴(lài)氨酸殘基N端的去乙?；?，使DNA與組蛋白緊密結(jié)合，從而抑制基因的表達(dá)來(lái)發(fā)揮其表觀(guān)遺傳學(xué)功能。目前，在人體中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了18種HDACs亞型。由于不同亞型的HDACs的作用靶點(diǎn)及生物活性大不相同，研發(fā)高效、低毒的亞型選擇性HDAC抑制劑(HDAC

2、Is)已成為國(guó)內(nèi)外表觀(guān)遺傳領(lǐng)域的抗腫瘤藥物研究熱點(diǎn)之一。
　　大部分的HDACIs可以用一種藥效團(tuán)模型來(lái)描述，該藥效團(tuán)模型包括三個(gè)必需結(jié)構(gòu):能夠深入活性位點(diǎn)的Zn2+螯合基團(tuán)(ZBG);能夠與活性位點(diǎn)表面的疏水性氨基酸殘基穩(wěn)固結(jié)合的表面識(shí)別區(qū)域（Cap）;能夠?qū)BG和Cap連接起來(lái)的疏水性長(zhǎng)鏈(Linker)。迄今為止，越來(lái)越多的新型HDACIs被合成或從天然產(chǎn)物中分離并形成一個(gè)龐大的化合物庫(kù)，許多也進(jìn)入了不同的臨床研究階段。其

3、中有四個(gè)HDACIs已被美國(guó)食品藥品監(jiān)局管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，其中三個(gè)屬于異羥肟酸類(lèi)HDACIs。此外，ClassⅠ選擇性抑制劑西達(dá)本胺(CS055)也被我國(guó)FDA批準(zhǔn)上市用于治療復(fù)發(fā)或難治型外周T細(xì)胞淋巴瘤。
　　隨著研究的不斷深入，研究人員發(fā)現(xiàn)含有分支的Cap group可加強(qiáng)HDACI與活性位點(diǎn)表面氨基酸殘基的疏水性作用，此類(lèi)化合物大多具有良好的HDACs抑制活性，有些還可以增強(qiáng)化合物的亞型選擇性。在本課題組的前期工作中

4、設(shè)計(jì)合成了三類(lèi)含有L-苯甘氨酸類(lèi)Cap group的HDACIs，它們均表現(xiàn)出良好的體內(nèi)外抗腫瘤活性。本研究課題將以上研究成果結(jié)合Daniel Delorme和Ivars Kalvinsh等人的發(fā)現(xiàn)，以磺酰胺連接N-羥基肉桂酰胺作為linker和ZBG，設(shè)計(jì)合成了一系列以L(fǎng)-苯甘氨酸衍生物作為Cap group的異羥肟酸類(lèi)HDACIs，并且研究分支型Cap上不同取代基對(duì)HDACs抑制活性和亞型選擇性的影響。
　　在本論文研究中，我

5、們共設(shè)計(jì)合成20個(gè)新型化合物，結(jié)構(gòu)均經(jīng)過(guò)高分辨質(zhì)譜、核磁共振氫譜等手段確證。我們以SAHA和PXD101為陽(yáng)性對(duì)照藥對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行了初步抗腫瘤活性研究和構(gòu)效關(guān)系評(píng)價(jià)。研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)目標(biāo)化合物都表現(xiàn)出了與對(duì)照藥SAHA相當(dāng)?shù)拿敢种苹钚?，其?0k，10r和10s對(duì)HDACs的抑制活性?xún)?yōu)于SAHA，并與PXD101相當(dāng)。同時(shí)，這幾個(gè)化合物也表現(xiàn)出了一定體外抗腫瘤細(xì)胞增殖活性，雖然與對(duì)照藥SAHA處于同一數(shù)量級(jí)，但是距離對(duì)照藥PXD101