YAP在細胞衰老中的作用機制研究.pdf

1、細胞衰老是指細胞喪失增殖能力后進入的一種相對穩(wěn)定的狀態(tài)，端粒的縮短、化療藥處理引起的DNA損傷、癌基因的異?；罨榷寄苷T導細胞衰老的發(fā)生。細胞衰老能夠顯著抑制細胞的生長，因此被認為是抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素之一。然而，越來越多的報道顯示衰老細胞還具有促進腫瘤的作用。更具體地說，衰老的細胞在體內積累會誘發(fā)腫瘤，在化療后的實體瘤中積累則有可能促進其周圍細胞的增殖，以及通過SASP（senescence-associated sectroy

2、 phenotype）促進癌細胞耐藥性的產生。因此，及時清除化療后積累的衰老細胞或許有利于增強化療的療效。
　　衰老的細胞可以通過向外分泌細胞因子，招募先天免疫細胞如巨噬細胞、中性粒細胞、自然殺傷細胞等將其清除，但是老年個體以及接受化療的患者免疫系統(tǒng)都不完善，無法通過免疫系統(tǒng)達到清除的目的。此外，大多數(shù)細胞衰老后都非常穩(wěn)定，這是由于它們具備抵抗凋亡的能力。因此，我們可以靶向衰老細胞的抗凋亡機制，從而誘導衰老細胞進入凋亡程序而被清除

3、。
　　為探究衰老細胞的抗凋亡機制，本研究建立了低濃度阿霉素(doxorubicin，DOX)誘導的細胞衰老模型。我們以衰老細胞的扁平增大表型為出發(fā)點，發(fā)現(xiàn)Hippo通路上的關鍵效應因子YAP在阿霉素誘導的衰老細胞中有明顯的核累積現(xiàn)象，這很可能是由于衰老細胞與細胞外基質的接觸面積增大而誘發(fā)的。YAP是促進腫瘤發(fā)生發(fā)展的癌基因，在許多腫瘤中都異?；罨?。盡管異常表達的癌基因會促進細胞衰老的發(fā)生，但是在本研究中高表達YAP或活化型突變Y

4、ApS127A都不能誘導細胞衰老的發(fā)生;敲降YAP后同樣如此，反而促進了更多的細胞凋亡。因此，我們認為在阿霉素誘導的衰老細胞中，YAP的活化是衰老的結果，可以被癌細胞利用來抵抗凋亡。
　　核內積累的YAP具有較高的轉錄活性，能夠促進下游一系列靶基因的表達，如ANKRD1、CTGF以及CYR61等?？沟蛲龅鞍譻urvivin也是YAP的下游靶基因之一。Survivin作為細胞凋亡蛋白抑制因子家族的成員，在抵抗細胞凋亡過程中發(fā)揮著重要

5、作用。本研究發(fā)現(xiàn)，在阿霉素誘導的衰老細胞中，YAP的活化促進了survivin的表達;經低濃度阿霉素誘導進入衰老狀態(tài)的細胞，在加入靶向YAP的抑制劑verteporfin或者survivin的抑制劑YM155后，能夠啟動凋亡。
　　綜上，本研究表明，低濃度阿霉素誘導的衰老細胞依賴YAP的核內積累及活化來促進survivin的表達，從而抵抗細胞凋亡而維持其存活狀態(tài);低濃度的阿霉素可與YAP或survivin的抑制劑聯(lián)用，以清除衰老細