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文檔簡介
1、研究背景:
吲哚胺2,3-雙加氧酶1(IDO1)是催化色氨酸分解代謝的限速酶,能夠調控免疫微環(huán)境。但目前尚未有研究對IDO1在肝纖維化中的作用機制進行深入探索。中醫(yī)藥在調節(jié)免疫與防治肝纖維化領域具有獨特優(yōu)勢,大黃(廑)蟲丸臨床上常用于治療各種原因引起的肝纖維化和肝硬化的治療。
因此,通過探索大黃(廑)蟲丸抗肝纖維化的免疫微環(huán)境機制內涵及IDO1靶標調控機制,為肝纖維化有效預防及調控尋找新的分子靶點,同時為肝纖維化預防
2、藥物開發(fā)提供新的思路。
研究方法:
在動物實驗中,利用野生型和IDO1基因敲除型小鼠建立四氯化碳(CCl4)誘導的肝纖維化模型,并且應用IDO1抑制劑、大黃(廑)蟲丸及秋水仙堿干預野生型模型小鼠。造模結束后,利用Western blot和TUNEL染色觀察各組小鼠肝細胞損傷凋亡情況;H&E、天狼星紅染色、免疫熒光、ELISA、Western blot和qPCR等方法觀察肝纖維化程度、IDO1相關蛋白及肝內免疫微環(huán)境變
3、化。在臨床試驗中,招募健康志愿者及肝硬化患者分別納入對照組和模型組,用ELISA觀察受試者血清IDO1水平與肝損傷及硬變程度的關系。
結果采用SPSS22.0統(tǒng)計分析及Graph Pad Prism6.0作圖,以均值±標準差表示。P<0.05為有統(tǒng)計學差異。
研究結果:
首先,IDO1的缺失有著顯著的抗損傷和抗纖維化作用,與野生型模型組比較,IDO1敲除肝纖維化小鼠血清ALT和AST、肝細胞凋亡率、肝組織膠
4、原生成、α-平滑肌肌動蛋白、裂解型半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3、BAX蛋白的表達均降低(P<0.05);肝臟色氨酸2,3-雙加氧酶(TDO)和一般性調控阻遏蛋白激酶2(GCN2)的表達增加(P<0.05);白介素(IL-17a)表達和下游細胞因子的mRNA水平降低(P<0.05)。同時,在肝纖維化小鼠及肝硬化受試者中發(fā)現血清IDO1水平與肝損傷呈正相關(P<0.05);在肝硬化受試者中,血清IDO1水平與肝硬度值亦呈正相關(P<0.05)。
5、另外,高劑量大黃(廑)蟲丸可以顯著抵抗CCl4誘導的肝纖維化損傷,且與模型組比較,高劑量大黃(廑)蟲丸組小鼠肝組織TDO表達增加(P<0.05),機體IDO1和肝臟IL-17amRNA水平下降(P<0.05)。
研究結論:
在本研究中,證實了IDO1基因的缺失減輕了肝臟對CCl4誘導肝纖維化的易感性,IDO1基因的缺失能代償性地上調肝臟TDO表達并降低IL-17a水平,從而影響肝臟炎癥因子的釋放,抑制星狀細胞的活化,
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