腫瘤生存數(shù)據(jù)中比例風險假定失效時的統(tǒng)計分析策略.pdf

1、子宮內膜癌、宮頸癌、卵巢癌是嚴重危害婦女生命健康的三大婦科腫瘤，即使在醫(yī)學技術發(fā)達的今天，其病死率和死亡率仍然高居不下。
　　子宮內膜癌是女性生殖系統(tǒng)的三大惡性腫瘤之首，占女性生殖系統(tǒng)腫瘤的20％～30％，在歐美國家，子宮內膜癌發(fā)病率已占據(jù)婦科惡性腫瘤第一位，2016年美國新增的子宮內膜癌病例即超過了宮頸癌和卵巢癌的總和，而近些年來發(fā)展中國家的發(fā)病率也明顯上升。
　　劇WHO統(tǒng)計，2012年全球新發(fā)宮頸癌患者為527，624

2、(占女性癌癥7.9％)，死人數(shù)為265，672（占所有女性癌癥7.5％），位居世界婦女發(fā)病率的第四位，雖然近年來，在發(fā)達國家的發(fā)病率正在下降，但在一些發(fā)展中國家位居首位，在2015年，300，000例死者中，約90％的病例來自于中低等收入國家，因此宮頸癌的預后也是我們不容忽視的問題。
　　卵巢癌在婦科惡性腫瘤中的發(fā)病率位居第二，病死率位居第一，全球每年約有19萬新發(fā)病例，流行病學研究顯示，婦女一生患卵巢癌的風險為1.4％，由于卵巢

3、癌深居盆腔，缺乏早期癥狀及有效的篩查手段，被確診時多數(shù)已達晚期，總的5年生存率僅有45％，在婦科惡性腫瘤中最難早期診斷，最難治愈，預后最差，所以構建恰當?shù)念A后模型探索其影響因素和預測患者的生存率將變得尤為重要。
　　Cox比例風險模型是腫瘤數(shù)據(jù)分析中最常見的回歸模型。然而，當比例風險假定失效時，Cox比例風險模型違背其前提條件，這種情況下使用Cox比例風險模型得到的結果不可靠。而加速失效模型中的Buckley-James模型應用線

4、性回歸思想處理生存時間與影響因素之間的關系不需要滿足該假定。Trinquart等人提倡用限制性平均生存時間(RMST)作為另一個概括型統(tǒng)計量來評價組間效應，然而，Buckley-James模型和RMST模型得到的指標均為概括型指標，不能展現(xiàn)不同時間點的變化的趨勢，Cox提出可以用時間函數(shù)和時間相依協(xié)變量的交互項來構造擴展Cox模型探索不同時間點的相對風險比。在實際的臨床治療中，病人可能更為關心的是其自身在不同治療期間的生存率，動態(tài)預測中

5、的比例基線界標超級模型（PBLS模型）是一個條件模型，可以探索不同時間點的相對風險比，更可以預測w年的動態(tài)生存率。
　　目的:
　　本研究選取來自美國監(jiān)測、流行病和最終結果數(shù)據(jù)庫中在2004年1月1日到2013年12月31日10年間三大婦科惡性腫瘤患者的生存數(shù)據(jù)，采用Cox比例風險模型、半參數(shù)加速失效模型（AFT模型）、以RMST為指標的廣義線性模型（RMST模型）、Cox時間相依模型（擴展Cox模型）和動態(tài)預測分析中的PB

6、LS模型探索宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌患者預后的影響因素，并進行不同時間點的5年生存率的預測分析，為三大婦科惡性腫瘤患者的預后提供基本臨床資料依據(jù)，幫助臨床研究者針對不同患者而制定最佳治療方案。
　　方法:
　　本研究將子宮內膜癌患者、宮頸癌患者、卵巢癌患者的死亡原因（或終點事件）為全因死亡，將患者失訪或存活等作為刪失。單因素分析采用Kaplan-Meier方法來估計不同癌癥病人（宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌）各個協(xié)變量的生存

7、率，并用Log-rank檢驗生存曲線之間的差異是否有統(tǒng)計學意義。用Cox比例風險模型探索協(xié)因素的相對風險比，用AFT模型探索各個因素的加速失效因子、用RMST模型探索協(xié)變量對限制性平均生存時間的影響，用擴展Cox模型探索各個因素在不同時間點對相對風險比的影響，用PBLS模型預測不同時間點的5年生存率。評價模型的指數(shù)采用C-index、AIC、AUC。分析使用R軟件（3.3.4版本）進行，檢驗均為雙側檢驗，檢驗水準α=0.05。
　

8、　結果:
　　三大婦科惡性腫瘤主要以已婚為主，白人為主，子宮內膜癌和卵巢癌的診斷年齡較大、宮頸癌的診斷年齡較小，不同診斷年份沒有差異，子宮內膜癌和宮頸癌的FIGO以一期為主、卵巢癌以三期為主，發(fā)生淋巴結轉移較少，子宮內膜癌接受放療人數(shù)較少、宮頸癌人數(shù)較多、卵巢癌本研究中沒有納入放療的患者，子宮內膜癌和卵巢癌的手術率高達90％，而宮頸癌低于70％，分化程度由高到低為，惡性度由低到高為:子宮內膜癌、宮頸癌、卵巢癌，子宮內膜癌、卵巢癌主

9、要以腺癌為主、宮頸癌主要以鱗癌為主，注冊地點東西部相當，宮頸癌好發(fā)于子宮頸，卵巢癌好發(fā)于雙邊。
　　對于婚姻狀態(tài)，已婚分離（離異、分居、喪偶）相對于已婚的死亡風險高，生存率低，未婚女性較為復雜，子宮內膜癌的未婚女性與已婚女性的生存率沒有統(tǒng)計學差異，在宮頸癌中，未婚女性的生存率顯著高于已婚女性，在卵巢癌中，相對風險比隨著時間發(fā)生變化;診斷年齡越大，生存率越低，在宮頸癌中，年齡間的相對風險具有時間效應;不同種族的子宮內膜癌患者的生存率

10、不同，宮頸癌也是，但是白人的卵巢癌患者和其他人種的生存率沒有統(tǒng)計學差異;FIGO分期越高，生存率越低，其中子宮內膜癌的FIGO分期的相對風險比呈下降趨勢;淋巴結轉移的病人的生存率均低于沒有淋巴結轉移的病人，其相對風險比在子宮內膜癌先增大后減少，宮頸癌呈下降趨勢、而卵巢癌不變;手術對于三大婦科惡性腫瘤是一個保護因素。應用動態(tài)預測分析發(fā)現(xiàn)，PBLS模型能體現(xiàn)不同時間點的5年生存率，而Cox比例風險模型不能體現(xiàn)不同時間點的變化過程。
　

11、　在三大婦科惡性腫瘤的5個模型分析中，無論從C-index還是從AIC，都是擴展Cox模型表現(xiàn)最好，同樣30次的重抽樣結果也顯示擴展Cox模型最好，在子宮內膜癌和卵巢癌中，AFT模型的C-index較大，而在宮頸癌中，RMST模型的C-index較大，發(fā)現(xiàn)在AUC值和Slope指數(shù)中，PBLS模型顯著高于Cox比例風險模型，動態(tài)預測不但能探索癌癥患者的預后因素，最重要的是預測不同時間點的w年生存率。
　　結論:
　　婚姻狀態(tài)